CGI-58调控脂肪代谢介导结肠癌细胞化疗耐受的分子机制研究

细胞代谢重编程及代谢方式的适应性改变是恶性肿瘤的基本特征，也是导致其对放化疗耐受的重要原因。我们前期研究发现结肠癌耐药细胞糖酵解受抑制，而氧化代谢明显增强，参与脂肪水解的CGI-58 及细胞内游离脂肪酸明显增加，推测肿瘤细胞脂肪代谢的重编程可能与其耐药表型有关，但肿瘤细胞内脂质存贮和分解释放的调控过程及在介导化疗耐药中的作用和机制尚不清楚。本项目拟以结肠癌细胞为研究对象，首先弄清CGI-58对脂肪代谢及脂肪氧化和能量代谢的调控作用，观察干扰耐药细胞 CGI-58的表达，对化疗耐药的逆转作用，以及外源性补充游离脂肪酸对CGI-58依赖的耐药效应的影响，进而探讨CGI-58对脂质信赖信号通路mTOR/S6K1和凋亡途径的调控作用，揭示CGI-58调控细胞内脂质代谢介导肿瘤细胞化疗耐受的分子机制。这些结果不仅可以从细胞代谢角度进一步探明肿瘤耐药的分子机制，而且可为逆转耐药和化疗增敏提供新的策略。

肿瘤细胞如何通过调控代谢重编程产生不同的治疗反应尚不清楚。我们前期的研究证实，脂代谢相关基因ABHD5在结肠癌中发挥重要的抑癌基因作用。在本研究中，我们进一步证实了CGI-58(ABHD5)在调控结肠癌对以5-FU为主的化疗敏感性中的作用及分子机制。我们的研究发现，ABHD5可通过与caspase3竞争性结合自噬关键分子Beclin1，从而抑制caspase3对Beclin1的剪切而促进Beclin1诱导的自噬相关尿嘧啶生成。ABHD5缺失的结肠癌细胞由于自噬相关尿嘧啶合成障碍，因此在5-FU处理下对5-FU的摄取增加而导致其对5-FU的敏感性显著增强。此外，临床大数据分析也显示，肿瘤中ABHD5表达缺失的结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性显著优于肿瘤中ABHD5表达丰富的结肠癌患者。我们的研究结果提示：ABHD5在结肠癌患者肿瘤组织中的表达丰度可作为预测结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性的有效指标，临床上针对肿瘤组织ABHD5表达丰富的结肠癌患者，应采用5-FU为主的辅助化疗联用自噬抑制剂以达到化疗增敏的作用。