利用条件性基因敲除小鼠研究转铁运蛋白Fpn的功能

Ferroportin（Fpn）主要分布于巨噬细胞、小肠上皮细胞及肝细胞，是哺乳动物体内目前唯一已知的将胞内铁离子转运到细胞外的跨膜蛋白；我们最近的研究发现，新基因Mon1a通过影响Fpn在细胞膜和胞质内的重新分布从而调控巨噬细胞的铁稳态代谢（Wang F, et al. Nature Genetics， 2007）。Fpn在铁代谢中具有重要作用，其调控机理成为铁营养研究的一个热点。Fpn基因全身敲除小鼠不能存活，因此条件性Fpn基因敲除小鼠成为研究Fpn功能的最有利模型。我们与哈佛大学合作构建了巨噬细胞及肝细胞条件性Fpn基因敲除小鼠，并获得了初步实验结果。本项目将以该小鼠为模型，结合多种前沿生物学技术，着重研究Fpn在巨噬细胞及肝细胞中调控铁稳态代谢的分子机理，并探讨Fpn和铁离子在炎症和细菌感染中的作用，为阐明铁稳态调控机理及相关疾病的防治提供理论依据。

“利用条件性基因敲除小鼠研究泵铁蛋白Fpn的功能”项目一切按计划进行，已经顺利完成。概述如下：1) 利用敲除小鼠充分阐明了泵铁蛋白Fpn1在巨噬细胞铁代谢及炎症反应中的作用，发现Fpn1是巨噬细胞的主要铁外排通道，此外Fpn1在巨噬细胞敲除导致的细胞内铁累积引起炎症因子分泌异常，提示Fpn1介导的铁代谢紊乱与炎症及感染密切相关。研究成果发表在国际期刊 Blood (2011)；2）利用敲除小鼠模型充分阐明了泵铁蛋白Fpn1在肝实质细胞中的作用，以及在整体铁代谢中的作用，研究揭示铁吸收、铁动员及铁循环利用密切相关，它们之间可以相互协调来维持机体铁代谢平衡。研究成果发表在T国际期刊 Hepatology (2012)；3）研究发现阻断NF-kB通路可以上调Fpn1的表达，而激活NF-kB通路可以下调Fpn1的表达。鉴于泵铁蛋白Fpn1是目前唯一已知的往细胞外运输非血红素铁的蛋白，而铁紊乱与很多代谢性疾病相关，如糖尿病，癌症等，因此通过调控Fpn1，可以用于预防和治疗铁代谢及相关疾病。研究成果申请了一项专利。申请号201110006027.8（2011）；4）.此外，在该基金的支持下，还研究了铁还原酶steap3在巨噬细胞铁代谢中的作用、Tmprss6基因对人群中铁代谢及代谢性疾病的影响，Zip7在斑马鱼发育及锌稳态平衡中的作用等，研究结果分别在发表在 Haematologica（2012），Human Molecular Genetics (2012)， American Journal of Clinical Nutrition (2012)，PLoS ONE (2012)。