表观遗传在铁稳态代谢中的作用及调控机制

铁稳态对维持机体健康至关重要。我们前期研究在国际上首次发现新基因Sec15l1（Nature Genetics,2007）、Mon1a（Nature Genetics,2007）和TRPML1（Nature,2008）参与了细胞内铁稳态代谢。随着这些新基因的发现，人们对铁稳态机制有了初步了解。铁稳态代谢的研究以往多集中在遗传学方面，然而表观遗传是否参与铁稳态调控尚不明确。我们在研究参与表观遗传甲基化或乙酰化修饰的MBD（Methyl-CpG Binding Domain Protein）家族基因表型分析时，意外发现铁离子明显蓄积在Mbd5基因敲除小鼠脏器，提示表观遗传可能直接参与调控铁稳态。本项目拟以Mbd5和其它多种铁基因敲除小鼠为模型，结合高通量表观遗传组学平台及功能性筛选体系，明确表观遗传的靶向器官及调控基因，为阐明表观遗传调控铁稳态代谢的分子机理及铁代谢相关疾病的防治提供理论依据。

“表观遗传在铁稳态代谢中的作用及调控机制”研究项目基本按研究计划执行,项目执行顺利,分子机制方面研究有突破性进展,基本阐明了MBD5等表观遗传因子对铁代谢稳态的调控机制。Mbd5及该家族成员参与表观遗传水平的基因调控。我们研究发现Mbd5-/-小鼠出现多个脏器包括肝脏和胰脏的铁明显蓄积,血清铁及血清铁蛋白含量升高。进一步的研究发现Mbd5可以在小肠调控重要的铁代谢基因铁蛋白重链(Fth)的转录,同时Gcn5在Mbd5介导的铁蛋白转录调控起着重要作用。这是国际上首次发现通过表观遗传水平对铁代谢基因进行调控的方式,同时明确了Mbd5调控基因表达的基本模式(British Journal of Haematology 2014)。课题组利用高通量测序和大数据分析,还发现多个调控铁代谢的表观遗传相关基因,后续研究仍在继续。. 此外,我们利用动物模型和人群流行病学等研究手段,围绕铁、锌稳态代谢分子机制开展研究,取得了一系列可喜的科研成果.包括阐明泵铁蛋白Fpn1在巨噬细胞(Blood 2011)和肝细胞铁外排发挥关键作用(Hepatology 2012);揭示Steap3调控巨噬细胞铁稳态代谢规律(Haematologica 2012);发现小鼠16号染色体存在调控肝脏铁离子蓄积的数量性状位点(PLoS ONE 2013);发现黑豆皮和鸡血藤提取物可以抑制Hepcidin并改善机体铁代谢(Br J Nutr 2014;J Nutr 2013);发现血色病基因HFE调控Hepcidin分泌的新机制(Blood 2014);发现ZIP11参与调控细胞锌离子稳态代谢(J Nutr Biochem 2013);揭示Zip7在维持锌离子稳态过程中发挥重要作用(PLos ONE 2011)。人群研究中,发现人类首个缺铁性贫血风险基因TMPRSS6 (Human Molecular Genetics 2012)，同时发现TMPRSS6多态性与2型糖尿病密切相关(Am J Clin Nutr 2012); 揭示老年痴呆患者铁代谢异常新规律(J Alzheimers Dis 2014);发现膳食血红素铁可增加心血管疾病风险(Nutr Metab & Cardiovasc Dis 2014);在国际上首先提出“疾病离子组学”的新概念(PLoS ONE 2012)。