人脐血源基质细胞对单倍体外周血干细胞移植GVHD和GVL作用及机制

在国家自然科学基金资助研究工作基础上，我们初步发现人脐血来源的基质细胞（human umbilical cord blood -derived stromal cells，HUCBDSC）与造血干细胞联合移植可增强造血重建、减轻移植物抗宿主病（GVHD）和具有移植物抗白血病（GVL）的可能性。但HUCBDSC减轻GVHD的作用是否同时具有降低GVL的效应而致白血病复发增加等问题及其机制尚不清楚。针对目前单倍体外周血干细胞移植造血重建较慢、GVHD发生率较高等问题，本申请项目拟采用HUCBDSC联合单倍体外周血干细胞移植分别对GVHD小鼠模型和Jurkat白血病小鼠模型的效应观察，较为系统、深入地探讨HUCBDSC调节单倍体外周血干细胞移植GVHD和GVL的有效性和相关机制。为减少供者捐髓风险，使更多需接受移植治疗而无HLA全相合供者的患者顺利实施单倍体外周血干细胞移植提供理论和实验依据。

项目探讨人脐血源基质细胞(hUCBDSCs)调节单倍体造血干细胞移植GVHD和GVL的有效性和相关机制。主要研究结果如下：1.hUCBDSCs明显降低小鼠的死亡率，延长其生存期 (p<0.05)；组织病理学评分及GVHD临床积分均显示联合hUCBDSCs移植组小鼠GVHD发生程度明显低于单纯BMT组(p<0.05)；联合hUCBDSCs移植明显促进受体小鼠外周血中IL-4表达，抑制IFN-γ表达(p<0.05)；联合hUCBDSCs移植增加受体小鼠脾脏CD49b NK细胞、降低CD3 T细胞及粘附分子CD49d的表达(p<0.05)；联合hUCBDSCs移植明显降低GVHD靶器官粘附分子CD49d (VLA-4)的表达(p<0.05)。2. CM-DiI标记的hUCBDSCs早期在HLA单倍型造血干细胞移植小鼠的大多数器官中表达，其后主要在骨髓、免疫器官脾脏及皮肤、肝脏及小肠等GVHD主要靶器官中持续表达，而在其它器官中，表达逐渐减弱，甚至消失。2.细胞移植后4h内或1w后输注hUCBDSC，小鼠长期生存率从20%分别提高到60%和40%，显著降低了小鼠GVHD临床评分和组织病理评分；输注hUCBDSC的受鼠脾脏CD4+Treg比例增高、Th1/Th2亚群比值降低、DC表面免疫分子MHC-II、CD80和CD86的表达降低。该项目发表国外SCI论文5篇，出版《HLA不全相合造血干细胞移植》专著一部，获得重庆市科技进步一等奖一项，培养博士研究生2名和硕士研究生1名。