人脐血源基质细胞对Ph+ALL细胞的增殖阻抑作用及机制研究

Ph+急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是常见的血液系统肿瘤，因伴有细胞遗传学异常，治疗复发率高，临床疗效差。在4项国家自然科学基金资助的人脐血源基质细胞（hUCBDSCs）系列研究工作中证实：hUCBDSCs不仅对T-ALL残留白血病细胞具有抑制增殖、促进凋亡和逆转耐药的作用，而且初步发现hUCBDSCs可下调Ph+ALL细胞BCR/ABL融合基因表达水平。本项目采用患者原代/格列卫耐药Ph+ALL 细胞和Ph+ALL细胞株BaF3/格列卫耐药株BaF3，分别与正常人、患者骨髓基质细胞和hUCBDSCs共培养，对比观察各时相点hUCBDSCs对Ph+ALL细胞的抑制增殖作用；检测BCR/ABL融合基因启动和表达、酪氨酸激酶磷酸化水平及其下游激酶途径关键分子，探讨hUCBDSCs对Ph+ALL细胞增殖阻抑、逆转格列卫耐药的机制，从另一角度为Ph+ALL的治疗探索新方法。

Ph阳性急性淋巴细胞白血病在临床治疗中具有重要的挑战性，基质细胞在调节急性白血病细胞增殖凋亡中具有重要的作用。我们的研究结果发现，人脐血源基质细胞具有抑制耐药的Ph+ALL增殖并诱导凋亡的作用，其抑制细胞增殖机制主要是通过抑制细胞周期周期在G0/G1期，并减低细胞周期性蛋白A、C、D1和E；诱导凋亡的机制主要是通过下调抗凋亡基因BCL-2 和BCL-XL，上调凋亡基因BCL-XS、 BAX和凋亡酶3、7、9；下调BCR/ABL，Wnt信号通路相关分子GSK-3β、β-catenin、E-cadherin和PI3K及转录因子C-myc、EphB2、FGF20 和MMP7；同时其下调耐药基因LRP、MRP和 MRD1表达，上调抗癌基因MAPK和IRF-1表达，并且但与化疗药物联合时，增加了诱导凋亡的能力。而人白血病骨髓基质细胞具有促进耐药的Ph+ ALL增殖并抗凋亡的作用，其促进细胞增殖机制主要是通过促进细胞周期周期在S+G/M期，并增加细胞周期性蛋白A、C、D1和E；抗凋亡的机制主要是通过上调抗凋亡基因BCL-2 和BCL-XL，下调凋亡基因BCL-XS、 BAX和凋亡酶3、7、9；上调BCR/ABL，Wnt信号通路相关分子GSK-3β、β-catenin、E-cadherin和 PI3K及转录因子C-myc、EphB2、FGF20 和MMP7；同时其上调耐药基因LRP、MRP和 MRD1表达，下调抗癌基因MAPK和IRF-1表达，并且与化疗药物联合时，并不增加其诱导凋亡的能力