基于药效团拼接设计的新型HPPD抑制剂的合成、除草活性及QSAR研究

Novel herbicide with better safety to maize is urgent needed for the commercial herbicides injuried to the crops. In this project we design novel plant HPPD inhibitors via active substructure combination and bioisosteric replacement. The basic skeleton of commerical HPPD inhibitor was kept by linking the herbicide safeners pharmacophore, dichloroacetamide to increase the safety to crop. The substituted aryl bicycle (or spiro-, or benzo-)-N-dichloroacetyl-piperidinetriketone as target compounds are designed, synthesized and bioassayed. The inhibition was tested by HPPD high-through screen. By the assay of herbicidal activities and crop safety, the quantitative structure activity relationships (QSAR) model is constructed to predict the novel HPPD inhibitors with high activity. The main object of this project is to obtain 1-2 novel HPPD inhibitors with high herbicidal activity to apply the patent. The molecular mechanism is also probed through the evaluation of HPPD activity. The results of this study will provide a key guiding of developing novel, high-efficient, and low-toxic HPPD inhibitors.

本项目针对玉米田中的抗性杂草及除草剂使用中的安全性问题，提出以HPPD为除草剂作用靶标酶，设计并合成新型HPPD抑制类除草剂。采用二元活性亚结构拼接的方法，保留已商品化HPPD抑制类除草剂骨架结构，将课题组前期研究的安全剂药效团二氯乙酰基嫁接到结构中，在不影响HPPD抑制剂除草活性的前提下提高对作物的安全性，达到一药双效、降低农药用量的目的。设计、合成新型取代芳甲酰基-N-二氯乙酰基-哌啶二酮和吡唑酮衍生物，采用分子对接预测化合物的活性及作用方式，进行除草活性及对作物安全活性测定，建立预测能力较好定量构效关系模型，以期获得1-2个具有自主知识产权的适用于玉米田的HPPD抑制类除草剂候选化合物，并进一步研究候选化合物与HPPD分子作用机制。本项研究为我国自主开发高效、安全、广谱的HPPD抑制剂提供前期基础理论研究，扩大二元结构拼接原理在农药分子设计中的应用范围。

本项目针对玉米田中的抗性杂草及除草剂使用中的安全性问题，提出以对羟基苯丙酮酸双氧化酶（HPPD）为除草剂作用靶标酶，设计并合成新型HPPD抑制类除草剂。采用药物合理设计的方法，保留已商品化HPPD抑制类除草剂骨架结构，嫁接安全剂碎片结构，在不影响除草活性的前提下提高对作物的安全性，达到一药双效、降低农药用量的目的。在课题研究期限内，采用分子碎片重组、中间体衍生化法，结构拼接、骨架跃迁以及计算机辅助药物分子设计方法中的药效团模型和分子对接模型，开展了对基于HPPD靶标酶的除草剂结构设计，并采用生物电子等排原理、前药原理、成环及开环修饰以及定量构效关系进行结构修饰，建立了预测能力较好定量构效关系模型，指导结构修饰，合成了6个系列300余个含O、N杂环化合物；对所合成的化合物开展高通量筛选，测定化合物对AtHPPD的酶抑制活性，以及对水稻、小麦源的HPPD酶活性测定，确定化合物对作物的安全性；室内生物活性测定、盆栽实验及田间小区实验结果表明，所合成的化合物田间除草效果与商品化除草剂硝磺草酮相当，可作为候选化合物进一步开发；利用分子对接、分子动力学方法开展了化合物分子作用机制研究，明确了化合物在活性作用位点的作用方式，阐释了分子除草活性机理。通过本项目研究获得了具有自主知识产权的HPPD抑制类除草剂候选化合物，并进一步研究了候选化合物与HPPD的分子作用机制。本项研究为我国自主开发高效、安全、广谱的HPPD抑制剂提供前期基础理论研究，扩大结构拼接原理及分子碎片重组技术在农药分子设计中的应用范围。研究成果在SCI收录期刊发表研究论文16篇，会议论文3篇，获得授权的发明专利4项，获得黑龙江省科技二等奖一项，培养博士研究生1名，硕士研究生8名，本科生8名。超额完成了项目的研究内容及预期目标，并为下一个国家自然科学基金的申请奠定了研究基础。