稀土暴露引起以促增殖/存活为核心的双向性生物效应的机制

Aiming at unresolved problem in risk-evaluation about potential toxic effects induced by exposure of rare earth-containing species to the environment on human health, this project is focused on the critical issue in the practical application of rare earth elements concerning about their pro-proliferation/survival-based dual, both beneficial and deleterious, biological effects. The present work will elucidate the universality and individuality in pro-proliferation/survival effects among the different rare earth-based species by using representative rare earth species and cellular models. Additionally, the active entities of rare earth-containing bio-particles are expected to be clarified by exploring the signal transduction mechanisms underlying their pro-proliferation/survival effects. The results obtained in this investigation will provide the scientific basis on both risk evaluation and rational application of rare earth resources. Furthermore, this project can also help to reveal the pathogenesis of nephrogenic systemic fibrosis and other pathologic fibrosis and present strategies for the prevention and treatment of these diseases. In the meantime, the current work can broaden and promote the study of the bio-particles formed in the biological media of other metals as well.

本项目针对稀土暴露对环境与健康影响中的有待解决的潜在毒性评价问题，着眼于稀土在实际应用中以促细胞增殖/存活效应为核心所引发的有益和负面效应并存的双向性生物效应这个焦点问题，选择具有代表性的含不同稀土元素的化学物种及细胞模型，拟阐明不同稀土元素间促增殖/存活效应的共性和差异性，并通过探讨含稀土生物微粒促进细胞增殖与存活的信号转导机制，以期阐明它们发挥效应的作用物种。所得结果将为稀土的风险性评估以及合理应用提供科学依据；同时，研究结果也可有助于揭示肾源性系统纤维化等病理纤维化的可能发病机理，为这些疾病提供防治策略；并有助于拓展和促进其它金属在生物介质中生成的生物微粒的生物效应研究。

稀土的广泛应用和多样化的传播途径导致人体接触稀土的可能性大大增加，引起人们对其暴露后的生物效应、机理以及可能毒性日益关注。本项目基于稀土的实际应用以及作用物种的特点，选择了成纤维细胞以及固有免疫细胞作为研究模型，比较了稀土家族不同元素的磷酸盐微粒、在生理体系下形成的其它可能物种以及稀土纳米颗粒对上述两种细胞的影响及其机制，主要研究进展如下：（1）结果表明，无论是简单的稀土化合物或是稳定常数较大的稀土配合物，在体内的可能作用物种形式均为含稀土的难溶性生物微粒；这种微粒为无定型结构，其组成成分主要为磷酸盐，在微粒的形成过程中会受到蛋白质等成分的修饰；它们与其它组成相似的纳米颗粒可呈现不同的生物效应，这与稀土物种在细胞膜内外的分布或聚集形式以及所形成的聚集体大小有关。这种微粒均可通过整合素介导的信号通路增强细胞黏附，推动细胞周期的进行，增强细胞的存活能力；（2）研究表明稀土对前脂肪细胞3T3L1增殖的促进可能是其抑制脂肪细胞分化的主要原因，这也是稀土物种对脂肪代谢影响的一个重要表现；（3）首次明确提出了稀土以磷酸盐微粒的形式表现出免疫生物学活性，这些微粒可通过激活NLRP3炎症小体引起炎性细胞因子IL-1β的释放; 且此过程依赖于细胞内钾离子的外流，而与因溶酶体破裂而释放的组织蛋白酶B无关；（4）结果显示不同稀土家族成员的磷酸盐微粒均可引起固有免疫细胞分泌炎性细胞因子，尽管在程度上具有一定的差异性，但其作用机制具有共性。本研究结果将为稀土作用方式、靶器官和敏感效应标志物的确定提供重要的基础数据，为稀土的安全与风险性评估及合理应用提供科学依据；并有助于揭示肾源性系统纤维化的发病机理；同时可为生物介质内形成的其它金属基生物微粒的免疫生物学效应研究提供借鉴和参考。