基于钒化合物对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的干预研究其抗肿瘤、抗糖尿病活性的多靶点调控机制

癌症和糖尿病是严重威胁人类健康的两大类慢性疾病。目前，糖尿病合并癌症患者的比例大大增加，但临床上缺乏对这两种疾病共存患者的治疗药物，而钒化合物可同时具有抗糖尿病及抗肿瘤两种效应。本研究拟基于一系列在动物以及细胞模型上已具有明确效应的具不同理化性质（氧化态、配位环境、稳定性等）的钒化合物对以PI3K/AKT/mTOR通路为主干的相关信号网络的影响和干预，研究其抗肿瘤、抗糖尿病活性的多靶点调控机制及化学生物学基础，探讨钒化合物在不影响正常细胞糖脂代谢的条件下对所研究肿瘤细胞的特异性以及选择性；并基于机制进一步探讨与钒化合物进行联合用药的靶点组合，使钒化合物能更大程度地发挥作为抗糖尿病及抗肿瘤药物的优势。所得结果将为其对于糖尿病和癌症的治疗或预防提供依据和治疗策略；同时，也可有助于阐明糖尿病和癌症两大疾病之间的关系；并有助于认识金属物种干预细胞信号网络的规律，促进细胞无机化学学科的发展。

钒化合物是一类具有独特生物学活性的金属化合物，其独特之处在于具有多种生物学效应，尤其是其类胰岛素效应和抗肿瘤作用。本项目拟以胰岛素的主要靶细胞以及在流行病学数据中与糖尿病具相关性的癌细胞为模型，研究一系列钒化合物对以PI3K/AKT通路为主干的相关信号网络的影响和干预机制，同时，基于目前的研究状况，以分化的猪肾小管上皮细胞LLC-PK1为研究模型，研究了钒化合物在此细胞上的毒性效应及其作用机制。主要研究进展包括如下三方面：（1）首次表明所研究的钒化合物，均可同时激活骨骼肌细胞PI3K/Akt和AMPK两条通路，从而促进葡萄糖转运及糖原的合成，显示钒化合物同时具有类胰岛素以及类二甲双胍效应的可能性。另外，研究结果还显示钒化合物主要是通过引起胞内ROS水平升高介导这两条通路的激活，从而改善胰岛素抵抗状态；（2）研究结果表明，具抗糖尿病活性的钒化合物可作为潜在的一种新型的抗肿瘤药物，通过过度激活ERK抑制胰腺癌细胞的活性而同时保持Akt的活性。研究还显示，具不同氧化态的钒化合物均可通过引起ROS水平的升高介导ERK的过度激活，但引起的ROS会维持在一定水平而不会持续升高且不影响抗氧化酶的表达水平，提示ROS主要作为信号分子而不是损伤性分子参与肿瘤细胞的抑制作用；（3）研究结果表明所研究的一系列钒化合物导致肾损伤可能与降低细胞通透性有关，进一步的研究表明钒化合物是通过定位于线粒体的ROS导致LLC-PK1细胞极性和细胞-细胞间连接的损伤，从而引起细胞渗透屏障破坏最终造成通透性的增加。本项目对钒化合物多种生物学效应以及毒性机制的探索有助于研发新的高效低毒的钒化合物及发挥其优势，为糖尿病和癌症的治疗或预防提供依据和治疗策略；同时，研究结果也可有助于阐明糖尿病和癌症两大疾病之间的关系；并有助于认识金属物种干预细胞信号网络的规律。