认知行为治疗对惊恐障碍患者HPA轴相关基因甲基化及其表达的动态机制研究

Panic disorder is a common type of anxiety disorder that closely related to genetic factor. However, the repeatability is quite low in molecular genetic studies. As more and more studies focused on epigenetic mechanism and its expression regulation, researchers have found that epigenetic, especially DNA methylation, plays an important role in regulating behaviors and onset of mental disorders influenced by early negative experiences in the adulthood. Based on the applier’s latest research that panic disorder patients often experience obvious traumatic events in their childhood, the applier takes stress-related HPA axis gene as an entry point, and quantitatively detect the methylation and its mRNA expression of HPA axis related gene in promoter site. The research aims to explore whether methylation of these genes could be epigenetic markers. The research takes cognitive behavior treatment (CBT) as an effective intervention method and positive environmental regulation factor, followed by the methylation and expression of HPA axis related gene detection at 4 time points: before the treatment, 6 weeks after the treatment, 12 weeks after the treatment and 6 months after the treatment. It could further reveal the potential molecular mechanism of CBT in treating patients with panic disorder.

惊恐障碍（PD）是焦虑障碍中一种常见类型，与遗传因素有关，但分子遗传学研究普遍存在结果重复性较差的问题。随着人们对表观遗传学机制及其对基因表达调控研究的深入，发现表观遗传因素，尤其是DNA甲基化在早期负性经历调控成年个体行为及精神疾病的发生中扮演着重要角色。本课题将基于申请人先前发现PD患者存在着明显的童年创伤经历这一最新研究结果，以应激有关的HPA轴相关基因为切入点，通过定量检测PD患者与健康人群外周血HPA轴相关基因启动子区的甲基化及其mRNA表达水平，初步探索HPA轴关键基因甲基化修饰能否作为疾病诊断的表观遗传标记。在此基础上，以认知行为治疗（CBT）作为有效的干预方法及正性的“环境调节因素”，拟采用前瞻性随机对照研究设计，设立治疗前、治疗6周末、治疗12周及治疗6月后4个时间点，动态随访HPA轴关键基因甲基化及其表达水平，进一步揭示CBT治疗PD可能的分子机制。

惊恐障碍（PD）是焦虑障碍中一种常见类型，与遗传因素有关，但分子遗传学研究普遍存在结果重复性较差的问题。随着人们对表观遗传学机制及其对基因表达调控研究的深入，发现表观遗传因素，尤其是DNA甲基化在早期负性经历调控成年个体行为及精神疾病的发生中扮演着重要角色。本课题将基于前期研究发现PD患者存在着明显的童年创伤经历这一最新研究结果，以应激有关的HPA轴相关基因为切入点，通过定量检测PD患者与健康人群外周血HPA轴相关基因启动子区的甲基化及其mRNA表达水平，初步探索HPA轴关键基因甲基化修饰能否作为疾病诊断的表观遗传标记。在此基础上，以认知行为治疗（CBT）作为有效的干预方法,动态随访HPA轴关键基因甲基化及其表达水平，进一步探讨CBT治疗PD可能的分子机制。.本课题对178例PD患者和184例正常对照组的HPA轴相关基因(CRHR1, CRHR2, CRH, FKBP5, HSP90AA1, NR3C1和 POMC基因)的甲基化水平进行检测，结果发现CRHR1, FKBP5, HSP90AA1 和 NR3C1基因甲基化水平明显低于对照组，且经过FDR多重矫正后仍有统计学意义( P<0.05)。 ROC 曲线分析显示NR3C1基因对PD诊断有一定的预测作用，AUC值为0.745 (95% CI: 0.695-0.795; P< 0.001), 敏感性为 47.8%, 特异性为88.6%。同时，对差异甲基化的基因的mRNA表达进行定量PCR检测，结果仅发现PD组NR3C1基因表达低于对照组( P<0.05)。另外，对两组ACTH和皮质醇进行对照发现PD组ACTH和皮质醇水平明显高于对照组差异有统计学意义（P均<0.01）。且发现CRHR1和 NR3C1 基因甲基化水平分别与ACTH和皮质醇水平呈正相关。这些发现将为惊恐障碍的诊断提供潜在的表观遗传标记物 。