HPA轴基因启动子区多态性及其甲基化与躯体攻击行为相关性研究

Violence is a serious threat to human physical and psychological health and social security, which has been considered as a global public health priority. Previous studies suggest that aggression is a complex behavioral trait that is resulted from joint effects of genetic and environment factors, and different aggression phenotypes might differ in etiology. The HPA-axis activity plays an important role in aggressive behavior. Moreover, in the form of early life stress, environmental factors may alter function of the HPA axis and related brain regions, which may finally lead to psychological and behavior disorder. On the basis of our previous study, the present study is to investigate the genetic and epigenetic mechanisms of HPA axis gene modulating physical aggressive behavior in mental health individuals. Both promoter SNPs and DNA methylation in the HPA genes (CRH、CRHR1、ACTH、MC2R、NR3C1 and NR3C2) will be analyzed. Effects of genetic polymorphism, epigenetic change, environment factors and their interaction in the susceptibility of physical aggressive behavior will be comprehensively studied. Findings of this study will contribute to explain etiology of violent aggressive behavior, and may provide a theoretical basis for the prevention, intervention of aggressive behavior as well as drug design for aggressive behavior.

暴力攻击严重威胁个体身心健康和社会安全，是全球性重大公共卫生问题。研究表明，攻击是遗传和环境相互作用导致的复杂行为，且不同攻击表型发生机制可能不同。HPA轴功能与攻击行为密切相关，环境因素可能以早期应激形式影响HPA轴功能,进而导致个体精神行为异常，但确切机制尚不清楚。在前期研究基础上，本课题拟针对外显性攻击行为中指向他人躯体攻击行为表型，采用病例-对照研究策略，选择HPA轴关键激素及受体的编码基因（CRH、CRHR1、ACTH、MC2R、NR3C1和NR3C2），检测上述候选基因启动子区的SNPs和DNA甲基化状态，分析基因多态性、启动子甲基化、环境因素以及三者交互作用对躯体攻击行为的影响，同时从遗传易感和表观遗传学角度，系统研究HPA轴对躯体攻击行为的调控方式，揭示攻击行为发生机制，为攻击行为的预防、干预技术与控制以及药物设计提供理论依据。

HPA轴功能异常与攻击行为密切相关,但调控机制尚不清楚。本项目采用病例对照策略，以服刑人员（因攻击行为入狱）的和健康个体为研究对象，从遗传和表观遗传的角度研究HPA轴基因对攻击行为的影响，采用高通量二代测序技术，检测了HPA轴的5个关键基因（CRH、CRHR1、NR3C1、NR3C2、POMC）启动子区域的28个SNP位点和285个CpG位点甲基化水平, 同时分析了文化程度、婚姻状况、吸烟情况等环境因素与甲基化交互作用对攻击行为的影响。结果发现各基因启动子区域甲基化水平与攻击行相关，除NR3C1基因外，其余基因SNP位点在研究人群多态程度低且与攻击行为无显著相关，低文化程度、单身、吸烟是发生攻击行为的危险因素。其中基因启动子区域甲基化水平与攻击行为相关性主要为：1）HPA轴不同基因启动子对攻击行为的调控力不同，CRHR1、 NR3C1、NR3C2调控效应更为明显，观察到的有显著差异的CpG位点基本集中于该3个基因，且经统计校正后显著性仍然保持，提示HPA轴对攻击行为的影响可能主要通过始动环节和终末环节激素受体发挥效应；2）HPA轴基因启动子对攻击行为的调控以表观遗传调控为主，但有基因如NR3C1，存在遗传及表观遗传共同作用；3）不同的攻击行为表型，其调控机制可能有所不同，表现为有的基因位点仅对躯体攻击行为有影响，有的仅对财物攻击行为有影响，部分基因位点高甲基化增加攻击风险，部分基因位点低甲基化增加攻击行为风险。本研究表明急慢性应激可能是主要通过表观遗传调控的方式影响攻击行为的发生发展，并且不同攻击行为表型调控机制不同。上述研究发现为阐明攻击行为发生机制提供了生物学依据，也为攻击行为干预、药物设计提供新思路，筛出的有显著意义SNP位点、CpG位点，通过进一步的验证，可望作为诊断、监测攻击行为的分子标记。