基于异腈参与的[1+2+n]环化反应构建含氮杂环化合物研究

Isocyanides are versatile building blocks for the synthesis of nitrogen-containing compounds. Because of the mild nucleophilicity of the carbon atom of the isocyanides group, it adds readily to reactive electrophile to perform α-addition reaction and coordinates transition metal which behaves as a good σ-electron acceptor to perform insertion reaction in this field. We wish to study formal [1+2+n] cyclization between isocyanides and Donor-Acceptor cyclopropanes、aziridines、cyclobutanes respectively in this project. This strategy combined an intermolecular Ring-Opening and an intramolecular Friedel-Crafts/Mannich reaction via the catalytic nucleophilic activation of isocyanides, which represents an environmentally benign, atom-economic way to construct highly functionalized nitrogen-spirocyclic indolines bearing all-carbon quaternary stereocenters. Furthermore, the catalytic system will be further optimized to realize practical synthesis of valuable nitrogen-heterocyclic compounds, and applied in the concise synthesis of bioactive indole alkaloids (–)-vincadifformine and (–)-tabersonine. This research will have important guiding significance for the further development of asymmetric formal [1+2+n] reactions of isocyanides.

异腈化合物是一类重要的有机合成子，常被应用于很多含氮杂环化合物的合成中。在该研究领域中，由于异腈的亲核性较弱，其只能与亲电性较强的底物发生α-加成反应或者与具有强σ-电子受体金属作用发生金属插入反应。本项目通过亲核活化试剂增强异腈的亲核性，结合分子间开环反应以及分子内Friedel-Crafts/Mannich反应策略，分别研究异腈与D-A环丙烷、D-A吖啶以及D-A环丁烷的[1+2+n]环化反应，合成手性具有全碳季碳中心的螺吲哚啉化合物。该方法具有环境友好、原子经济的特性，体现了重要的基础研究价值。在此基础上，进一步建立大量制备手性螺环化合物的体系。同时，全合成具有重要生理活性的吲哚生物碱(–)-vincadifformine以及(–)-tabersonine，这一研究对于拓宽异腈[1+2+n]环化反应策略的应用范围具有重要指导意义。

[6,5,5,6]氮杂多环螺吲哚啉骨架结构单元广泛存在于具有重要生理活性天然产物中，发展快速、高效、原子经济性的串联环化反应策略具有非常重要意义。基于本项目研究，我们成功发展了色胺衍生异腈与双酯基吖啶、N,N-环偶氮亚胺和C,N-环偶氮亚胺的多步串联环化反应，在温和反应条件下，以中等到优秀的结果，合成了一系列[6,5,5,6]氮杂多环螺吲哚啉化合物。在本项目支持下，以呋喃西松烷型天然产物Lophotoxin为目标，通过Diels-Alder/Michael反应关键策略，简洁、高效完成了Lophotoxin碳数骨架的构建。以Hexahydroapoerysopine生物碱为目标分子，发展了酸促进的骨架重排策略，合成了all-cis Hexahydroapoerysopine生物碱。通过本项目研究，在国际著名期刊发表标注基金号的SCI论文5篇，发表专利1项。