VDAC1基因通过自噬通路促进T细胞淋巴瘤进展的机制和靶向干预研究

T-cell lymphoma progresses rapidly with poor prognosis and lack of effective targeted therapy. Our previous study showed dysregulation of mitochondrial calcium channel in T-cell lymphoma patients. Compared to patients with reactive hyperplasia, T-cell lymphoma patients have increased expression of VDAC1 gene. And VDAC1 is the only increased oncogene which involved in mitochondrial calcium channel regulation, indicating that VDAC1should be a key prognostic factor. In T-cell lymphoma cell line, histone deacetylase inhibitors can reduce the expression of VDAC1 and induce autophagy. Based on these previous work, we further clarify the mechanisms of VDAC1 gene targeting autophagy pathway to accelerate the progression of T-cell lymphoma, and provide the theoretical basis for targeted intervention of histone deacetylase inhibitors. The aim of this study is to analyze the molecular mechanisms that influence efficacy and prognosis, and to develop novel targeted therapy strategy in T-cell lymphoma.

T细胞淋巴瘤进展迅速，预后较差，且缺乏有效的靶向治疗方法。我们前期的研究表明T细胞淋巴瘤患者存在线粒体钙通道调控的异常，与反应性增生患者相比，VDAC1基因在T细胞淋巴瘤患者中的表达水平增高，且这是线粒体钙通道相关基因中唯一一个高表达的癌基因，这提示VDAC1可能是一个关键的预后因素。在T细胞淋巴瘤细胞株中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低VDAC1的表达，诱导自噬。本研究在前期工作基础上，进一步阐明VDAC1基因靶向自噬通路促进T细胞淋巴瘤进展的机制，提供组蛋白去乙酰化酶靶向干预研究的理论依据。旨在分析影响患者疗效和预后的分子机制，指导T细胞淋巴瘤靶向治疗新策略。

一、项目的背景.外周T细胞淋巴瘤是一类起源于成熟T淋巴细胞，具有高度异质性和侵袭性的病理亚型，以血管免疫母细胞型淋巴瘤（AITL）和外周T细胞瘤非特指型（PTCL-NOS）最常见。外周T细胞淋巴瘤进展迅速，预后较差，且缺乏有效的靶向治疗方法。.二、主要研究内容.对113例T细胞淋巴瘤患者进行了RNA-SEQ分析。.对125例外周T细胞淋巴瘤的表观遗传学相关突变进行靶向检测，结合外周T细胞淋巴瘤的前瞻性多中心随机III期临床研究（NCT02533700），探求表观遗传学突变与患者预后的关系及内在机制。.三、重要结果及关键数据.对113例T细胞淋巴瘤患者进行了RNA-SEQ分析，发现VDAC1高表达患者预后较差。.表观遗传学异常与肿瘤进展密切相关，组蛋白修饰，特别是甲基化和乙酰化，在染色质结构调控方面起着重要的作用。本中心对125例PTCL-NOS患者的主要组蛋白甲基化（KMT2D、SETD2、KMT2A、KDM6A）和乙酰化（EP300、CREBBP）基因进行了靶向测序。结果显示，45例患者（36.0%）共检测到59个体细胞突变。无论患者使用何种化疗方案，伴组蛋白基因突变的患者无进展生存时间显著缩短，进一步揭示了组蛋白修饰在PTCL-NOS疾病进展中的作用。.通过PTCL的前瞻性多中心随机III期临床研究（NCT02533700），明确了中国PTCL患者伴组蛋白修饰基因突变（KMT2D、SETD2、KMT2A、KDM6A、EP300、CREBBP）的分子亚型，多因素分析提示CREBBP和IDH2是OS和PFS的独立预后不良因素，KMT2D突变提示较差的PFS。.四、科学意义.进一步完善淋巴瘤精准诊断新技术，对于淋巴瘤药物选择和靶向策略研发具有重要的临床指导意义。