CASP8基因启动子区遗传变异在外周T细胞淋巴瘤凋亡和自噬通路中的作用及其临床意义

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤，是我国常见的淋巴瘤类型，病理机制复杂，研究进展缓慢，治疗效果不佳。凋亡与自噬异常是恶性肿瘤的重要病理生理机制，且与治疗耐药和患者预后相关，凋亡相关半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)是连接凋亡与自噬通路的重要分子。我们的前期研究发现，CASP8基因的启动子区存在的-652位的AGTAAG插入/缺失多态影响PTCL的凋亡及相关蛋白表达,并与PTCL病例的恶性生物学行为和化疗疗效相关。本研究拟从DNA和蛋白水平，通过细胞生物学实验和临床病例分析，研究T细胞淋巴瘤细胞株中这一遗传变异引起的凋亡活性改变及其分子机制，探讨其在自噬作用和肿瘤耐药中的意义，为发现更有针对性的治疗靶点和预后判断指标提供新的线索。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是起源于成熟T细胞的恶性肿瘤，是我国常见的淋巴瘤类型，病理机制复杂，研究进展缓慢，治疗效果不佳。我们的前期研究初步提示，CASP8基因启动子区存在的-652位的AGTAAG插入/缺失多态影响PTCL的凋亡及相关蛋白表达，并与PTCL病例的恶性生物学行为和化疗疗效相关。本研究首先考察了CASP-8基因多态各基因型在T细胞淋巴瘤患者和健康人中的分布，确证CASP-8的遗传学多态性与PTCL易感性相关。研究明确了Jurkat细胞系为del/del型，而Hut-102细胞系为ins/ins型。Jurkat细胞对化疗药物的反应性更差，提示del/del基因型的PTCL细胞可能对化疗较不敏感。通过电转染，将ins/ins基因型导入到del/del原型Jurkat细胞系中，建立了变异型Jurkat细胞系。ins/ins基因型Jurkat细胞系较del/del基因型Jurkat细胞系的凋亡率更高。QT-PCR显示ins/ins型Jurkat细胞系中caspase8的mRNA表达量升高。Western Blot结果提示ins/ins型Jurkat细胞系与del/del型相比，Caspase-8下游信号通路活性增强。在89例临床病例中，ins/ins基因型在男性患者中更为少见。CASP8各基因型PTCL患者无进展生存期和总生存期间的差异未达到统计学显著性，这可能与病例数较少和PTCL异质性较强有关，仍有必要在更均一的病例和更大的样本中进一步研究，有可能在某些亚型或特定临床状况下具有预后意义。研究结果提示，CASP-8 基因多态性可能与外周T细胞淋巴瘤的凋亡活性和化疗反应性相关，也与特定的患者临床特征相关，这为进一步研究CASP8基因多态性在T细胞淋巴瘤的发生和治疗反应性中的作用提供了新的理论基础，也为发现更有针对性的临床疗效预测指标和预后判断指标提供了新的线索。