γδT细胞在红斑狼疮疾病进程中影响作用的研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a disorder with a wide range of immunological abnormalities. The pro-inflammatory T cell cytokine IL-17 has recently moved to center stage due to its crucial role in autoimmune diseases including MS and RA. There is mounting evidence that γδ T cells, the main T lymphocytes producing IL-17, in particular, play a role in SLE pathogenesis. Our previous studies proved that γδ T cell population increased in the development of lupus, accompanying with higher level of IL-17, both in lupus mice and SLE patients. Based on these results, further studies would be carried out to explore the underlying patho-mechanisms of γδT cell in autoimmune diseases, draw a sketch map of γδ T/Teff cell and γδ T/ Treg crosstalk in lupus, and identify the critical regulation factor in IL-17-secreting γδ T cells. This project will broaden our understanding of the γδ T cells biology and bring forth new ideas in drug discovery and development.

SLE发病机制复杂，已有的研究表明IL-17在SLE发生及病程进展中发挥了重要作用，而γδT细胞是IL-17产生的主要来源。我们的前期研究证实，狼疮小鼠γδT细胞数量随着病程进展而大幅增加，并伴随着IL-17分泌能力的提高；狼疮患者外周γδT细胞分泌IL-17能力也高于正常人。尽管大量研究报道，在众多炎症及自身免疫病中γδT细胞能够产生大量IL-17并承担了重要的病理作用，然而其参与狼疮疾病进程的病理机制仍有待深入研究。本项目在前期工作基础上，以SLE动物模型为主要研究对象，围绕IL-17，研究γδT细胞在狼疮疾病进程中的病理作用及机制；同时，解析γδT细胞与效应性T细胞（Teff）、调节性T细胞（Treg）之间的相互作用及其对疾病进程的影响；寻找调控γδ T细胞分泌IL-17的关键性调控因子，进一步了解狼疮疾病的病理机制，为疾病治疗提供新方法。

系统性红斑狼疮是由免疫系统功能异常引起的，多器官、多系统累及的慢性自身免疫性疾病，其病理机制复杂，靶标不明确。因此，探究SLE的发病机制、研制高效低毒的狼疮治疗药物已成为医学和药学领域的重要课题。.对SLE动物模型的深入研究对于阐明狼疮的发病机制及寻找新的药物作用靶点有着极为重要的意义。我们的研究基本明确了MRL/lpr小鼠的发病进程、病理特征及免疫功能变化。进一步对MRL/lpr小鼠脾脏、淋巴结、肾脏等器官中的淋巴细胞亚群进行分析，结果发现：随着周龄增加，MRL/lpr小鼠脾脏中CD4+ T细胞及CD8+ T细胞均不断降低，而DN（Double Negative）T细胞则大量积聚。此外，脾脏中naïve B细胞、生发中心（germinal center）B细胞数量均不断降低，而活化B细胞以及具有抗体分泌功能的浆细胞不断增加。与脾脏中结果相反，随着发病，肾脏浸润的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞均不断增加，而DN T细胞比例则不断减少。肾脏中B细胞的比例则是随着发病先升高后降低。另外，狼疮发病过程中Th细胞各亚群比例失衡：随着周龄增加，MRL/lpr小鼠脾脏及淋巴结中Th1、Th17细胞比例不断增加，而脾脏中Treg细胞比例不断减少。γδ T细胞作为IFN-γ和IL-17的主要来源细胞，随着狼疮发病，虽然其细胞比例不断下降，但其分泌细胞因子的能力不断增强。通过了解MRL/lpr小鼠发病进程、病理特征及免疫功能变化，我们对狼疮的发病机制有了进一步的认识，也为后期相关治疗药物的药效学评价和机理研究提供了指导。.针对狼疮的病理机制研究也促进了新药的发现，马来酸蒿乙醚胺（SM934）是一个全新结构的水溶性青蒿素类衍生物，是治疗系统性红斑狼疮的1.1类候选新药，获得临床研究批件。机制研究表明SM934通过对免疫细胞的异常活化信号转导途径进行交互调控发挥其免疫抑制活性，并抑制炎症信号通路保护肾脏实质细胞，从而缓解狼疮疾病症状。.本研究将有助于进一步了解狼疮疾病的发病机制，为药物干预提供可能的新靶点，也将为青蒿素类化合物治疗自身免疫疾病的研究提供新的证据和思路。