蛋白聚糖Glypican-6在胰腺癌及其肿瘤组织纤维化发生中的功能机制研究

Glypican is one main member of heparan sulfate proteoglycans family and play key pivotal role in tumor development. GPC-6 is one of membranes of glypicans. Preliminary study suggested that GPC-6 was highly expressed in pancreatic cancer tissue than that of benign tissue. Overexpressed GPC-6 promoted pancreatic cancer cells growth. Deletion of GPC-6 inhibited xenografted pancreatic cancer cells growth and fibrogenesis. However the mechanism underlying action of GPC-6 in pancreatic carcinogenesis and tumor fibrogenesis is still vague. This project focuses studies of 1) mechanism of GPC-6 in pancreatic cancer cell growth, invasion and metastasis; 2) role of GPC-6 in fibrogensis in pancreatic cancer; 3) the relationship between GPC-6 induced fibrogenesis and pancreatic cancer growth, invasion and metastasis; 4) the role of GPC-6 in pancreatic cancer cells resistance to drug. These studies may provide solid evidences to advance mechanism understanding of GPC-6 in pancreatic cancer development, anti-pancreatic cancer targeting molecule discovery, precise treatment and new drug development by aiming GPC-6.

糖基化磷酯酰肌醇蛋白聚糖（glypican）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）主要家族成员，在肿瘤发生发展中担任关键角色。Glypican-6（GPC-6）是 Glypican家族中一员。我们前期研究发现GPC-6在胰腺癌肿瘤组织相比癌旁组织中有显著高表达。过表达该基因能促进胰腺癌细胞的生长，而沉默该基因子在体内能抑制胰腺癌细胞移植瘤及其组织中纤维化的发生。但GPC-6在胰腺癌及其组织纤维化发生发展中的功能及其相关机制仍然不清楚。本项目将研究 1，GPC-6在胰腺癌细胞生长，侵袭，转移中的功能机制；2，GPC-6在胰腺癌组织纤维化中的功能机制；3， GPC-6诱导的纤维化与胰腺癌细胞生长，侵袭与转移的相关机制；4，在上述研究的基础上，运用胰腺癌耐药株探究GPC-6在胰腺癌肿瘤耐药中的功能机制。本项目的实施将为理解胰腺癌的发生发展机制、新靶标的发现及其精准治疗以及创新药物研究奠定坚实理论基础

糖基磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）主要家族成员，在肿瘤发生发展中担任关键角色。Glypican-6（GPC6）是 Glypican家族中一员。我们前期研究发现GPC6在胰腺癌肿瘤组织相比癌旁组织中有显著高表达。过表达该基因能促进胰腺癌细胞的生长，而沉默该基因子在体内能抑制胰腺癌细胞移植瘤及其组织中纤维化的发生。但GPC6在胰腺癌及其组织纤维化发生发展中的功能及其相关机制仍然不清楚。本项目聚焦研究 1，GPC6在胰腺癌细胞生长，侵袭，转移中的功能机制；2，GPC6在胰腺癌组织纤维化中的功能机制；3，GPC6诱导的纤维化与胰腺癌细胞生长，侵袭与转移的相关机制；4，在上述研究的基础上，运用胰腺癌耐药株探究GPC6在胰腺癌肿瘤耐药中的功能机制。.研究发现，GPC6在多种胰腺癌细胞中促进胰腺癌细胞的增殖，侵袭以及迁移。进一步的机制研究发现GPC6通过GPC6/LEF1/CCND3信号通路促进胰腺癌细胞的增殖。同时我们分离提取了人源胰腺星状细胞，发现脱离细胞膜游离态的GPC6蛋白可以促进胰腺星状细胞分泌TGF-β1并在此基础上促进胰腺星状细胞的激活以及增殖，该过程可能是通过GPC6/HIF-1/ TGF-β1信号通路实现的。最后我们通过化合物虚拟筛选得到了GPC6的潜在抑制剂，该抑制剂可以显著抑制胰腺癌细胞的增殖同时促进胰腺癌细胞吉西他滨的受体蛋白HCNT3的表达。我们的研究首次发现GPC6在胰腺癌的发生发展及其肿瘤纤维化中担任重要角色，靶向它就可以有良好的抑制胰腺癌细胞生长侵袭和迁移功效，表明GPC-6是一个很好的潜在靶标分子。本项目的实施为理解胰腺癌的发生发展机制、新靶标的发现及其精准治疗以及创新药物研究奠定坚实理论基础。到目前为止，改课题相关研究成果发表SCI论文9篇，其中影响因子10分以上文章5篇，获得专利授权2项，培养硕博研究生7名。.