高环境暴露风险金属纳米材料的胚胎发育毒性机制研究

Environmental exposure and toxicological impacts of nanomaterials have raised great concerns. However, only limited studies demonstrated the physicochemical property- dependent toxicity of nanomaterials due to their environmental/biological transformation. Given the key issues related to nanomaterial-induced environmental and health risks, we plan to focus on metal nanomaterials with broad applications, high exposure risk as well as large production and consumption, including nano silver particles, nano TiO2 particles, and rare earth nanoparticles. Thereafter, we endeavor to verify the bioavailability and biocompatibility of nanomaterials, to illuminate their toxicity to embryonic development and dose-response relationship as well, and to investigate the effects of environmental and biological transformation on embryonic developmental toxicity. We also embark on identifying the functional pathways and molecular mechanisms responsible for the impairments to placenta, early embryonic development and blood/vascular development upon metal nanomaterial administration. Research contents: a) changes in bioavailability for environment-transformed metal nanomaterials; b) identification of embryonic developmental toxicity following metal nanomaterial exposure; c) features of embryonic developmental toxicity and according mechanisms in response to particle-protein complexes. Key scientific issues: a) relationship between environmental/biological transformation of nanomaterials and embryonic developmental toxicity; b) molecular mechanisms underlying nanomaterial-induced embryonic developmental toxicity. This study would be of great importance in recognizing the potential risks of metal nanomaterials to the environment and human health.

纳米材料的环境健康问题日益备受关注。目前对于纳米材料理化性质决定的环境/生物转化相关毒性的研究匮乏。针对纳米材料环境健康研究中的关键问题，选择应用范围广、产量和使用量大的高环境暴露风险金属纳米材料(纳米银、纳米TiO2和稀土纳米材料等)为重点研究对象，明确环境暴露下纳米材料的生物有效性与生物相容性，重点阐明其胚胎发育毒性的效应和剂量效应关系，揭示环境与生物转化对其胚胎发育毒性的影响机制，并明确其损伤胎盘、胎儿早期发育、血管和造血系统发育的作用途径和分子作用机理。研究内容：1)金属纳米材料的环境转化对其生物有效性的改变；2)金属纳米材料暴露致胚胎发育毒性的识别；3)金属纳米材料与重要蛋白的作用及其所决定的胚胎发育毒性机制。拟解决的关键科学问题：1)金属纳米材料的环境/生物转化与胚胎发育毒性；2)金属纳米材料诱发胚胎发育毒性的分子毒理机制。本研究对于识别金属纳米材料的环境健康风险具有科学价值。

纳米材料的环境健康问题日益备受关注。研究高环境暴露风险金属纳米材料（纳米银、纳米TiO2 和稀土纳米材料）诱发胚胎发育毒性的效应，从分子水平上解析毒性作用机理，对揭示其环境健康风险与生物安全性具有重要的意义。因此本项目拟解决的核心科学问题是：揭示环境低剂量暴露下金属纳米颗粒诱发胚胎发育毒性的关键理化因素，阐明其损害胚胎的毒性机理，研究颗粒物与其结合的蛋白产生的复合毒性效应以及决定机制，确定金属纳米颗粒致胚胎及早期胎儿发育毒性的分子机制。重点关注：①环境与生物转化对金属纳米材料胚胎毒性的改变因素与机制，②金属纳米颗粒对胚胎以及早期胎儿的毒性，③金属纳米对胚胎发育、胎儿血管及造血系统产生毒性的分子通路。.本项目取得研究成果的主要创新点：.1．金属纳米材料的环境转化对其生物有效性的改变。系统评价了多种食品样品中金属纳米颗粒的暴露风险；发现纳米银暴露对小鼠乳腺发育的损伤机制，并揭示了环境转化对其暴露毒性的影响机制；阐明了多种金属颗粒物对巨噬细胞的毒性效应通路；利用大数据分析的方法全面总结了金属纳米颗粒毒性效应的理化性质决定机制，阐释了纳米颗粒的毒性作用机制研究要点及评估框架。.2．金属纳米材料暴露致胚胎发育毒性的识别。揭示纳米银暴露会严重影响小鼠早期胚胎的发育，主要通过影响早期胚胎细胞膜电位、诱发孕期母体胎盘结构与功能异常导致妊娠障碍的作用机理。发现纳米金对胚胎发育具有较好的生物安全性，开发以纳米金为载体的胚胎移植技术。.3．金属纳米材料与重要蛋白的作用及其毒性机制。系统揭示了纳米银致胚胎发育毒性的分子机理，主要包括：影响细胞内关键靶蛋白酶活性的分子机制、导致细胞生理与代谢改变的表观遗传机制、由长链非编码RNA ODRUL调控诱发的红系细胞毒性以及抑制雌性胚胎干细胞分化的性别依赖的机制等,并揭示了量子点致胚胎造血障碍的分子机制。