弥漫性甲状腺肿伴甲亢新的易感位点6q27区段内致病基因和致病SNP位点的识别和功能研究

弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves' disease，GD）是个由多个易感基因与环境因素相互作用而引起的多基因复杂性状疾病。我们通过对1536例GD病人和1516例正常对照个体进行全基因组关联研究，并在3994例GD病人和3510例对照样本中进行验证，识别出了一个目前国际上尚未报道的GD易感区段－6q27。本课题拟在目前收集的3000例GD病人和3000例正常对照样本中，通过对该区段未验证的tagSNPs进行基因分型，并结合后期的功能实验研究，明确该区段的易感基因和易感位点。同时对6q27区段定位的易感基因与筛查出的其他GD易感基因如CTLA4,TSHR等进行基因基因相互作用研究，进一步证实我们的关于多基因疾病存在不同的亚群，不同亚群中存在不同的易感SNP变异的假说。从而为多基因病易感基因的识别、鉴定提供新的思路。

该项目进展顺利，取得了一些新的成果，并产生了重要的可继续深入的研究的新的领域。目前的研究已经明确，染色体6q27这一我们课题组在国际上首次发现的GD易感区段内的易感基因为RNASET2基因，该区段有两个独立的易感位点，分别为RNASET2基因附近的SNP rs9355610和位于FGFR1OP基因4号内含子的SNP rs9459835；且Real-time PCR和荧光素酶报告基因实验显示这两个位点均可以影响RNASET2的表达；提示6q27区段内的候选SNPs位点可能通过影响可能的易感基因RNASET2的表达，进而引起Graves病的发生。结合前期GWAS筛查的结果，挑选了125个可能和GD的发生密切相关的SNP位点，进行了三阶段全基因组关联分析研究，识别了5个新的GD的致病易感位点；同时该研究还验证了一个备受争议的GD易感位点，即8q24.22的TG。同时，逃逸X染色体失活的位于Xq21.1上的ITM2A和女性GD 患者的相关性显著强于于男性，以及14q31区段的致病易感基因TSHR两个独立的易感位点只与抗甲状腺药物治疗一年以上的GD患者体内促甲状腺激素受体抗体（TRAB）持续阳性相关，均支持甲亢存在分子亚型的假说。在该项目的部分资助下，已发表SCI收录论文8篇。