阿尔茨海默病早期异常情感表征和认知环路调节机制

The abnormal psychological symptoms exhibited during the early stage of Alzheimer’s disease (AD) may be attributable to abberant neural circuits for behavior and emotion, in particular, impairment in amygdala-hippocampus circuits, center for emotion and memory. However, the mechanism underlying the abnormalities and their effects on integration of memory circuits during AD remains elusive. Our proposed studies will focus on the mechanism of neural circuits mediated psychological symptoms of AD, combined with behavior, morphology and functional connectivity analysis of the neural circuits to clarify structural and functional changes in the circuits of amygdala in AD, and to reveal the mechanisms of the circuits in regulating behavioral and psychological disorders. Our studies should lead to an increased understanding of the mechanisms for early psychological symptoms and integration of cognitive circuits, which helps bring a novel potential therapeutic target for treatment of AD.

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，简称AD）发病早期表现的异常精神症状可能是控制脑内情绪的神经环路的结构和功能失常所造成的，尤其是与调节情绪和记忆的中心枢纽杏仁核—海马神经环路的损伤直接相关。但是，其作用机制和对AD发病过程中记忆环路功能整合的影响仍不明确。本项目围绕调控AD早期精神症状的神经环路机制这一核心问题，以海马-杏仁核-室旁核核团间联系为研究的切入点，结合行为学，形态学和核团间环路功能联系分析等实验手段，研究AD病理条件下记忆神经环路的结构和认知功能变化，明确该环路对AD的行为精神症状的调控机制以及与学习记忆的关系。本研究将有助于深入理解AD发病早期行为精神症状和认知环路整合机制，并带来新的治疗靶点。

阿尔茨海默病（AD）的病程早期轻度认知障碍（MCI）发生过程中常见行为改变或神经精神症状（NPS）。本项目旨在探索早期AD患者是否可以通过干预NPS来改善记忆表现。我们发现年轻成年APP/PS1小鼠表现出情绪异常，类似于早期的NPS。我们证明杏仁核是AD过程中早期NPS和后期记忆下降的一个枢纽核团。通过电生理学和c-Fos染色手段，我们发现早期AD中杏仁核锥体神经元表现出异常的过度活跃，并且对外部刺激迟钝。锥体神经元的过度活跃是由双重去抑制机制驱动的, 即通过五羟色胺1A受体间接削弱PV中间神经元抑制输入和五羟色胺2A受体增加锥体神经元自身功能。同时敲减这两种血清素能受体的表达改善AD模型的认知衰退，并减轻与斑块相关的活动性神经毒性。因此，我们的研究表明在AD动物模型中不同神经元类型中的两种五羟色胺受体参与了特异的调节作用，这将有利于AD认知缺陷的早期干预和潜在靶点的发现。