新型双环氮杂苯基微管蛋白聚合抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

Mitosis exception is the important one of the reasons that lead to tumorigenesis. Tubulin plays an important role in tumor development and metastasis, it has become a new anticancer drug target.In preliminary studies, we found a novel triazole phenylurea tubulin polymerization inhibitor which can effectively inhibit the growth of tumor cells HGC-27 and A549, and obviously blocked the growth of tumor cells in M phase by according to the characteristics of tubulin active site and using combinatorial library design and virtual screening. Based on the previous study, lead compounds T-35 will be optimized using fragment-based molecular design method and drug-like evaluation, as well as the similar heterocyclic compounds synthesis methods will be developed. Finally,design and synthesis a series of derivatives based on the bicyclic aza phenyl structure. The biological activity of these compounds will be subsequently evaluated.Hopefully we will find high activity and low toxicity tubulin inhibitors.

细胞有丝分裂异常是导致肿瘤发生的重要原因之一，参与有丝分裂过程的微管蛋白酶（tubulin）已成为一个重要的抗癌药物作用靶点。在前期研究中，根据tubulin活性部位特点，利用组合库设计及虚拟筛选发现了一类三唑苯脲结构的新颖微管蛋白聚合抑制剂，能有效抑制肿瘤细胞HGC-27与A549的生长，并明显的阻断肿瘤细胞生长于M期。本项目拟在此基础上，用基于片段的分子设计方法和类药性早期评价，对先导化合物T-35进行结构优化，建立三唑苯基脲类似结构母核的合成方法学.设计合成基于双环氮杂苯基结构的系列衍生物，并进行生物活性评价。以期获得结构新颖、高活性、低毒的微管蛋白抑制剂。

细胞有丝分裂异常是导致肿瘤发生的重要原因之一，参与有丝分裂过程的微管蛋白酶（tubulin）已成为一个重要的抗癌药物作用靶点。我们用基于片段的分子设计方法对先导化合物进行结构改造，通过计算机药物辅助评价，设计合成了4-苯甲酰胺、N,2,3-三芳基丙烯酰胺、2-苯基-4-喹啉羧酸、多烷基取代喹啉、多环噁二唑等6类具有潜在药物活性的新颖杂环化合物库，依据抗微管生成机制，对合成的化合物进行分子水平、细胞水平药理实验，获得了一批具有明显抗肿瘤抑制效果的候选化合物。另外，在合成化合物库的同时，发展了两类杂环化合物的合成方法学，为制备新颖杂环化合物提供了简单易得，并且产率高的新方法。.在整个项目运行期间，申请了国家发明专利两项，并获得国家发明专利授权2项。发表SCI论文共12篇，IF影响因子累计大于20。基于此研究基础，获得国家自然科学基金项目主持1项，获得云南省教育厅高校工程技术中心建设项目参与1项。同时，项目主持人获得云南省中青年学术后备人才培养项目1项，获得云南省出国留学公派访问学者项目1项，获得职称晋升副研究员。另外，培养毕业博士研究生1人，硕士研究生5人，本科毕业设计论文15人。获得中国化学会第八届有机化学学术会议的分会学术报告1次。参加国内学术会议10人次，并发表会议论文6篇。