基于溶酶体靶点龙葵碱抗肿瘤多药耐药作用及其机制的研究

肿瘤多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因, 逆转和抗耐药是克服肿瘤MDR的策略。药物在溶酶体蓄积是肿瘤耐药的机制之一，耐药细胞溶酶体多且pH下降，弱碱性药物容易蓄积，对靶标为其他细胞器（如细胞核等）的药物产生耐药。然而，当靶标为溶酶体时，因药物在溶酶体的浓度高反而有利于杀伤肿瘤细胞。本课题在前期研究发现龙葵碱SM对MDR肿瘤细胞活性强于敏感细胞的基础上，进一步确证和探讨其抗肿瘤MDR的作用和其靶向溶酶体分布、引起溶酶体膜通透化的细胞死亡通路的机制；并通过对细胞糖基结合蛋白的活性、糖基侧链结构与活性的关系，SM逃避各种MDR外排泵的研究阐明SM增加在耐药细胞的药物吸收的机理，揭示SM抗肿瘤MDR作用特点及机制，为发现抗MDR作用靶点、发展新型抗MDR药物和先导物奠定基础；为抗 MDR 药物结构优化、减毒增效提供实验依据。

肿瘤多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因, 逆转和抗耐药是克服肿瘤MDR的策略。药物在溶酶体蓄积是肿瘤耐药的机制之一，耐药细胞溶酶体多且pH下降，弱碱性药物容易蓄积，对靶标为其他细胞器（如细胞核等）的药物产生耐药。然而，当靶标为溶酶体时，因药物在溶酶体的浓度高反而有利于杀伤肿瘤细胞。Solamargine（SM）是一种活性甾体生物碱化合物，具有特殊的鼠李糖侧链结构的特点，我们研究结果表明，龙葵碱逃避各种MDR外排泵，能够与细胞表面鼠李糖凝集素受体结合，并在酸性的溶酶体中蓄积，增加在耐药细胞的药物吸收，破坏溶酶体膜，诱导肿瘤细胞死亡.本项目的研究成果为发现抗MDR作用靶点、发展新型抗MDR药物和先导物奠定基础；龙葵碱及其类似物的活性、糖基侧链结构与活性的关系的研究成果，为抗 MDR 药物结构优化、减毒增效提供实验依据。