Pendrin通过调控鼻黏膜黏液纤毛传输功能参与嗜酸粒细胞性CRSwNP发病的作用机制

The pathogenesis of Eos CRSwNP remains unclear. Pendrin play a role in process of airway inflammatory diseases by depressing mucocilliary clearence. Our previousstudy showed Pendrin expression is elevated in CRSwNP compared with CRSsNP as well as normal controls and its expression in human nasal epithelial cells increased by stimulation of Th2 cytokines.These findings lead to the hypothesis that Pendrin paticipate in pathogenesis of Eos CRSwNP. This study is designed to:1.Establishing Eos CRSwNP mouse model after interfering Pendrin expression amount in Pendrin knock out mouse and wild mouse and investigating development speed, pathologic character and mucociliary transport of mouse model.2.By means of air liquid interface culture of human nasal epithelial cell and nasal tissue block, observing the influence of Pendrin on mucociliary clearence and exact molecular mechanisms in regulation of Pendrin’s expression and function. Our study is aimed to demostrate the mechanism by which Pendrin contributes to pathogensis and new therapeutic approach of Eos CRSwNP.

嗜酸粒细胞性伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（Eos CRSwNP）发病机制尚不清楚。Pendrin可通过降低黏液纤毛传输功能参与气道炎症性疾病发病。我们前期研究发现Pendrin在CRSwNP中表达增高，Th2细胞因子刺激可使人鼻黏膜上皮细胞高表达Pendrin。综上我们推测Pendrin通过调控鼻黏膜黏液纤毛传输系统的功能参与Eos CRSwNP发病。我们拟：1.干预Pendrin基因敲除小鼠和野生型小鼠体内Pendrin含量，建立Eos CRSwNP小鼠型观察不同Pendrin表达量对模型形成速度，病理学特征以及黏液纤毛传输功能的影响；2.采用气液交界面人鼻黏膜上皮细胞和组织块培养技术Pendrin对黏液纤毛传输功能的影响以及调控Pendrin表达及功能的具体分子机制。本研究有助于阐明Pendrin参与Eos CRSwNP发病的机制，为EosCRSwNP的治疗提供新途径。

Pendrin 是阴离子交换转运体家族 SLC26A 中的一员，近来发现其在慢性炎症及免疫过程中发挥重要作用。我们发现Pendrin在慢性鼻-鼻窦炎合并鼻息肉（CRSwNP）鼻粘膜上皮细胞中表达增高，提示其可能在CRSwNP的炎症过程起重要作用。我们通过气液交界面人鼻黏膜上皮细胞和组织块培养技术构建体外模型，发现Ⅱ型细胞因子 IL-4 和IL-13 刺激可诱导 pendrin mRNA 和蛋白表达量显著增高。而pendrin表达的升高一方面可以诱导 Muc5AC 的分泌,增加气道表面液体层粘蛋白含量；另一方面pendrin 作为跨膜离子通道蛋白，促进氯离子等阴离子流入胞内，导致气道表面液体层水分减少。 双重机制共同作用，导致鼻腔气道上皮表面液体层粘滞度增高,鼻黏膜上皮纤毛运动障碍， 从而破坏鼻黏膜黏液纤毛传输系统正常功能。此外，我们发现IL-4 和 IL-13 诱导产生的并不是天然的 80kda pendrin 蛋白，而是以糖基化的形式出现的 100Kda pendrin 蛋白。而IFN-γ 、 IL-17和 TNF-α 刺激可以小幅上调 pendrin mRNA 表达，但它们均不能诱导糖基化Pendrin 蛋白的表达。这提示鼻黏膜上皮细胞中 pendrin 蛋白糖基化是Ⅱ型细胞因子作用的独有特征, pendrin 蛋白糖基化可能是导致Eos CRSwNP 鼻腔黏液纤毛传输功能紊乱的关键因素。此外，我们还发现其他与pendrin相关的分子如p120、sPLA2GX和Vitronectin也通过对鼻粘膜上皮细胞的调控参与鼻息肉的发病。通过我们的研究，可以为治疗EosCRSwNP提供新的靶点。