高海拔地区高盐摄入和HIF-1α通路交互作用在高血压发病中的作用和机制

Hypertension is the most common cardiovascular disease. The blood pressure regulation in inhabitants at high altitude, who are living with hypoxia and usually with high salt intake, is distinct from those living in plain regions. Hypoxia is the most important stimulator of hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1α). Previous studies have confirmed that HIF-1α might interacted with salt to affect natriuresis in mice. However, the role of high salt intake and its interactions with HIF-1α pathway in the regulation of blood pressure is still unknown at high altitude in population level. We hypothesized that high salt intake might interact with HIF-1α pathway to involve in arterial stiffness via affecting endothelial cells and vascular smooth muscle cells biological function, thus may play a role in the regulation of blood pressure. We will enroll a cohort at Dali, and investigate the association of serum HIF-1α levels, 24h urinary sodium excretions, baPWV, ambulatory blood pressure, genetic variations of HIF-1α as well as PHD2, with blood pressure and the risk of hypertension. We will further explore the effect of interactions between hypoxia and salt on HIF-1α pathway and biological behaviors of endothelial cells and vascular smooth muscle cells to elucidate underlying mechanisms. The present project will help to provide scientific evidence for the prevention and management of hypertension, and thus may help in finding a new intervention target for hypertension at high altitude.

高血压是最常见的心血管疾病，高海拔地区存在低氧、高盐摄入等特点，其血压调节不同于平原地区。低氧是HIF-1α通路最主要的刺激因子。既往研究证实HIF-1α与盐相互作用影响大鼠肾脏钠盐排泄。高海拔地区长期居住人群高盐摄入和HIF-1α通路的相互作用与高血压的关系尚不明确。我们假设：高海拔地区高盐摄入和HIF-1α通路交互作用可通过影响血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的生物学行为而影响动脉硬化，最终参与血压调节。我们将建立高海拔地区自然人群研究队列，通过检测血HIF-1α、24h尿钠、baPWV、动态血压等以及HIF-1α和PHD2遗传变异，系统地研究高盐摄入和HIF-1α交互作用对血压的影响。我们将进一步在细胞学实验中探讨盐和低氧刺激对血管内皮细胞和平滑肌细胞HIF-1α通路及细胞生物学行为的影响，从而进行相关机制的探讨。本研究的开展将为高海拔地区高血压防治提供科学依据和新的干预靶点。

高血压是最常见的心血管疾病，高海拔地区存在低氧、低气压，居民盐摄入较多等特点，其高血压发病机制不同于平原地区。低氧是HIF-1α通路最主要的刺激因子。既往研究证实HIF-1α与盐相互作用影响大鼠肾脏钠盐排泄。高海拔地区长期居住人群高盐摄入和HIF-1α通路的相互作用与血压水平和高血压患病风险的关系尚不明确。本课题通过人群研究、动物实验和细胞学实验，从不同层面上探讨了低氧和高盐对血压水平和高血压患病风险的影响及可能的机制。在人群水平上，我们发现红细胞计数与血压水平及高血压患病风险正相关，但血氧饱和度、尿钠排泄量及其他血常规指标与外周和中心血压、动脉硬化和高血压患病风险相关。HIF-1α和PHD2两个基因的9个tagSNPs及其构成的单倍体型，无论在何种遗传模式下，均和外周和中心血压水平及高血压患病风险无关。动物实验发现高盐、PTH干预SD大鼠可使肾脏组织出现炎性损伤的病理学改变，肾小球体积增大，炎性细胞浸润，肾小管管腔扩张、变形，肾小管间质内炎性细胞浸润，且血清PTH、AngII、醛固酮水平明显升高。高盐与PTH共同干预后大鼠的肾小球、肾小管间质内炎性细胞浸润的数目和损伤程度比单独高盐、PTH干预时显著，且引起肾脏功能受损，24hUTP/Cre、UNa+/K+的指标升高。高盐、PTH可通过激活肾素-血管紧张素系统促进肾脏炎症的发生，两者共同作用可协同加重肾脏组织的炎性损伤，导致肾功能受损。原代培养人主动脉血管平滑肌细胞（HA-VSMC），并使用不同浓度盐、氯化钴（模拟低氧）及两者综合干预HA-VSMC。研究发现，高盐干预可促进HA-VSMC增殖和迁移，并且152mmol/L Na+干预96h时增殖和迁移能力最为显著。同时，低氧（200mmol/L）和高盐152mmol/L共同干预可使HA-VSMC增殖和迁移能力增强，Ang II表达增加，并诱导发生氧化应激，钙化和表型转化。本研究结果有一定的临床价值，为国家推广限盐活动提供了新的科学依据，为高海拔地区高血压防治提供了干预靶点。