Fraxinellone干预HSP47-胶原结合抗肝纤维化的新分子机制

胶原沉积是肝纤维化进程的主要病理改变，现有药物对抗胶原沉积的效果不明显，因此明确参与调控胶原沉积的重要分子事件对于靶向性治疗肝纤维化意义重大。内质网中的热休克蛋白47(heat shock protein 47)是调控胶原生物合成的重要分子伴侣，我们前期研究发现，小分子化合物Fraxinellone可以干预HSP47-胶原的结合而不影响HSP47蛋白表达，从而抑制胶原合成改善肝纤维化。本研究针对Fraxinellone作用特点，进一步阐明内质网分子伴侣HSP47调控胶原生物合成的机制，通过定位HSP47蛋白序列上特异性胶原结合域以及HSP47活性位点的蛋白质修饰进而从药理学角度明确HSP47-胶原结合这一主要分子事件在肝纤维化进程中的作用；通过阐释Fraxinellone靶向性干预HSP47-胶原结合实现抗肝纤维化作用的分子机理，建立新型抗肝纤维化药物评价平台，为肝纤维化的治疗开辟新途径。

胶原沉积是肝纤维化进程的主要病理改变，现有药物对抗胶原沉积的效果不明显，因此明确参与调控胶原沉积的重要分子事件对于靶向性治疗肝纤维化意义重大。内质网中的热休克蛋白47(HSP47)是调控胶原生物合成的重要分子伴侣，本课题的研究证实Fraxinellone干扰HSP47-胶原的结合继而改善肝纤维化和肝脏炎症，并发现Fraxinellone这一生物学效应的靶点为CUGBP-1；明确了HSP47与胶原蛋白的结合域以及Fraxinellone对于该结合域的抑制作用；阐明调控HSP47-胶原结合的上游蛋白为CUGBP-1，在细胞和动物水平验证了Fraxinellone靶向调控CUGBP-1干扰HSP47-胶原结合，抑制肝纤维化进展。首次发现人肝纤维化样本中CUGBP-1高表达并与疾病的进展呈正相关，提示我们CUGBP-1可能成为肝纤维化的新标志物和治疗靶点。此外，我们还发现kupffer细胞中的hnRNP A1（mRNA结合蛋白）参与肝纤维化的进展，成功制备了hnRNP A1在巨噬细胞上的条件性敲除鼠，发现敲除鼠BDL致肝纤维化程度比对照鼠严重，可能与hnRNP A1介导的炎症反应有关。本课题通过阐释Fraxinellone靶向性干预HSP47-胶原结合实现抗肝纤维化作用的分子机理，为肝纤维化的治疗开辟新途径。在该基金的资助下发表（含已接收）SCI文章4篇，另有两篇SCI文章正在修回，申请一项国内发明专利。