Y-box 结合蛋白-1抗肝纤维化作用机制研究

慢性肝病是一类严重威胁人类健康的疾病，肝纤维化是各种慢性肝病所共有的病理过程。通过调节一些特殊的细胞因子来抑制肝星状细胞（HSC）的活化和增殖从而抑制或逆转肝纤维化进程是目前研究的热点。近期国外有研究发现，Y-box 结合蛋白-1（YB-1）具有抗肝纤维化作用，但其作用细节尚未阐明。我们行人肝免疫组化研究发现，肝纤维化与YB-1表达存在相关性，本课题在此基础上拟采用细胞、组织及动物实验研究探讨HSC活化过程中YB-1浆核表达的变化；探讨YB-1对TGF-β1基因及其后信息分子（Smads）、胶原蛋白基因和其相关产物表达的影响；并靶向沉默YB-1，探讨其对实验性肝纤维化影响及可能作用机制。本课题研究将有助于阐明肝纤维化发病的分子机制，并可为肝纤维化的防治提供重要的理论依据，因而具有一定的理论和临床指导价值。

肝纤维化是各种病因(如病毒、酒精、寄生虫等)引起的慢性肝病所共有的病理过程，以细胞外基质过度沉积为主要特征，可进展为门静脉高压、肝衰竭甚至肝癌。其中，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）由静止期转化为具有强大增殖、分泌、收缩等功能的活化状态是肝纤维化发生发展过程中的重要中心环节。故近年来，以HSCs为靶标的治疗措施逐渐成为抗肝纤维化的重要方法，包括抑制HSCs活化、增殖，诱导其凋亡以及调节HSCs中胶原合成和降解等方法。. Y-box 结合蛋白1(Y-box binding Protein-1,YB-1)，是一种转录因子，它的中心组成部分——冷休克域（cold shock domain，CSD)，是一段高度保守的核苷酸结合区，通过捆绑Y-box序列5’-CTGATTGG-3’，即反义CCAAT盒，从而调控基因表达。多项研究表明：冷休克域CSD参与I型胶原蛋白的调控，进而减轻HSCs中胶原的合成。. 我们的研究表明:.1)SD大鼠新鲜分离出的HSCs在活化过程中，YB-1的表达量不断上升。.2)不同浓度TGF-β处理人肝星状细胞株LX-2（一种永生化细胞），I型胶原蛋白与YB-1的表达量会随之上升。若在此基础上下调YB-1，I型胶原蛋白表达会上调。另一方面，若上调YB-1，I型胶原蛋白表达会下调。从这两个方面验证了TGF-β处理LX-2，能反馈性的上调YB-1，从而减轻I型胶原的表达。.3)此外，我们发现，氧化苦参碱，一种是从豆科属植物苦参或平科植物广豆根分离出来的生物碱，能够促进YB-1蛋白核内转位，从而抑制I型胶原的表达。. 我们的实验，从多个方面阐述了YB-1能够抑制I型胶原蛋白，其中具体的机制有待我们进一步探讨。