新型抗阿尔茨海默病的多靶向配体的设计、合成和生物活性研究

The multifactorial pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) strongly suggests that the strategy of multi-target-directed ligands may represent a promising direction for the treatment of AD. Aβ aggregation and oxidative stress are prominent neuropathological hallmarks of AD, which promoted and interacted with each other, playing crucial roles in the neurotoxic cascade . In this project, starting with lead compound ZQ309, we designed novel MTDLs capable of hitting crucial pathogenesis, and virtual screened these new compounds through molecular docking and ADME/T properties prediction. Then, promising compounds are chosen for synthesis and pharmacological studies, including Aβ aggregation inhibition, AChE inhibition and antioxidative activity. We will evaluate the potent drug candidates using high content screening (HCS ) assay, behavioral test and mAPPTg transgenic mouse model. The aim of this project is to achieve MTDLs with AChE inhibition activity, anti-Aβ aggregation, and antioxidative activity, as drug candidates for AD therapy, and further elucidate the interaction mechanism of AChE or oxidative stress with Aβ aggregation and deposition, providing new theory basis and chemical cues for drug development.

由于阿尔茨海默病(AD)的多因子发病机制，多靶向配体（MTDLs）成为最有前景的AD治疗药物研究领域。Aβ异常聚集和氧化应激是AD 的两个关键病理标志，它们相互影响与促进, 是产生一系列神经毒性作用的根本原因。本项目我们以自主开发的ZQ309为先导物展开，主要内容包括（1）以AD最核心的病理因子为靶标，设计新型MTDLs；（2）经分子对接和ADME/T预测虚拟筛选，选择预测活性高、类药的新化合物进行合成和生物活性测试，包括抗Aβ聚集、AChE酶动力学、抗氧化等；（3）利用高内涵细胞分析、行为学检测和mAPPTg转基因小鼠模型对最优的侯选药物进行整体评价。通过本研究有望获得具有AChE抑制、抗Aβ聚集、抗氧化和神经保护多重作用的MTDLs类候选药物，多靶点调控AD病程；并有助于进一步阐明AChE、Aβ聚集沉积和氧化应激的互作机制，为此类药物研发提供新的化学线索。

阿尔茨海默病(AD)属严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病。随着对其发病机理的深入认识，从早期的以改善认知能力为主的“治标”药物转为阻止或逆转AD病程发展为目的的疾病修正类药物研究。同时，由于 AD的多因子发病机制和复杂的病理生化改变，多靶向配体（MTDLs）成为一极具前景的药物研发领域。Aβ异常聚集和氧化应激是AD 的两个关键病理标志，它们相互影响与促进, 是产生一系列神经毒性作用的根本原因。本项目我们以AD 最核心的病理因子为靶标，设计新型MTDLs，结合分子对接和ADME/T 预测虚拟筛选，优选目标化合物进行合成和体外药理筛选，期望能寻找到更具潜力的新型抗AD候选药物。我们先后合成了不同结构类型的26个目标新化合物，及40多个中间体化合物；采用Ellman比色法检测目标化合物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）的抑制活性；ORAC法测定它们对氧自由基的清除能力；ThT法、电镜实验等评价代表性化合物对Aβ聚集的抑制作用；对苗头化合物开展了细胞毒性、LogP值、动物行为学实验，及小鼠体内药代动力学研究，以进一步评价其成药性。结果显示10个新化合物对胆碱酯酶抑制活性高于母体化合物，并显示良好的抗氧化活性；不同结构类型的代表化合物7c（美普他酚—褪黑素杂合体）、A2（美普他酚—硫辛酸杂合体）和S-Tc(三环类)兼具较强的抗Aβ聚集活性，及良好的类药性和过血脑屏障能力，同时无明显的细胞毒性。这三个化合物值得进一步深入研究，是本项目的创新成果。