CUEDC2在非可控炎症恶性转化中的调控机制研究

Nonresolving inflammation is a major driver of disease and contributes significantly to the tumor pathogenesis. The biologic complexity of nonresolving inflammation and our limited understanding of it combine to make the development of anti-inflammatory therapy particularly difficult. The previous study have suggest that NF-κB signaling pathway plays an essential role in the tumorigenesis induced by inflammation, but the detailed molecular mechanism remains unknown. Our study found that the new protein CUEDC2 can downregulateNF-κB activity and inhibit the inflammatory cytokine secretion. More importantly, CUEDC2 is overexpression in lots of tumor，and promotes the degradation of ERa, closely relates with the inflammation and tumor development. In this study, we will investigate the function of CUEDC2 in the nonresolving inflammation and hepatic carcinoma, which may provide a potent therapy target of the nonresolving inflammation related tumor.

非可控炎症引发肿瘤是人类认识肿瘤的一个里程碑进展，开辟了肿瘤研究新战场。当前，揭示非可控性炎症恶性转化过程中的关键蛋白质及其调控机制是国际上亟待实现的重大科学目标。近年来发现，NF-κB信号通路的异常激活在炎症所致肿瘤发生中发挥了关键作用，但有关机制还不清楚。我们发现一个新蛋白质CUEDC2在炎症发生过程中调控NF-κB信号通路，并抑制炎性因子分泌（Nat. Immuno.，2008）。更重要的是，CUEDC2在多种肿瘤细胞中高表达，并且能够抑制雌激素受体ER的活性，与炎症和肿瘤发生、发展密切相关（The EMBO.J，2007. Nat. Medicine, 2011）。基于以上线索，本项目将深入研究CUEDC2在致癌剂DEN等诱导小鼠非可控性炎症和肝癌发生中的作用，可能揭示一个调控炎症、免疫和肿瘤发生的重要机制，为非可控炎症恶性转化提供全新干预靶点。

非可控炎症引发肿瘤是人类认识肿瘤的一个里程碑进展，开辟了肿瘤研究新战场。当前，揭示非可控性炎症恶性转化过程中的关键蛋白质及其调控机制是国际上亟待实现的重大科学目标。我们研究发现一个新蛋白质CUEDC2在炎症发生过程中调控NF-κB信号通路，并抑制炎性因子分泌。更重要的是，CUEDC2在多种肿瘤细胞中高表达，与炎症和肿瘤发生、发展密切相关。基于以上线索，本项目将通过CUEDC2基因敲除（已完成），深入研究CUEDC2在AOM和DSS诱导小鼠非可控性炎症以及炎症相关结直肠癌发生中的作用。我们发现了在巨噬细胞分化过程中miRNA-324-5p对CUEDC2表达的调控是防止不适当炎症反应发生的关键机制。miRNA-324-5p-CUEDC2轴调控失常可导致巨噬细胞功能障碍，从而促进结直肠癌发展，并在临床结直肠癌样本中得到验证。相关研究揭示一个调控炎症、免疫和肿瘤发生的重要机制，为非可控炎症恶性转化提供全新的干预靶点。同时我们研究发现泛素E3连接酶NEDD4调控机体获得性免疫的关键作用。我们发现了一个CD40蛋白质复合体的新组分——泛素E3连接酶NEDD4。生理条件下NEDD4与CD40组成性结合，当配体结合CD40受体后，信号分子TRAF3被招募至该受体复合物，并快速发生K63位连接的多泛素化，从而激活AKT信号通路。深入研究发现，NEDD4介导的CD40-AKT信号通路的有效激活负调控抗体类型转换的关键酶AID的表达及功能，揭示了B细胞产生抗体的新调控机制。