原发性骨髓纤维化分子发病机制和抗纤维化新药的研究

Primary myelofibrosis （PMF）is a clonal disease derived from hematopoetic stem cell. Patients with PMF have obvious symptoms, poor quality of life, high risk of leukemia transformation and brief survival. There is no efficient drug which alters the natural history of PMF. Our previous studies showed that Chinese patients with PMF have unique features of clinical symptoms, molecular biology and cytogenetics compared with predominately white patients. Based on our findings, the spectrum of gene mutations and clonal evolution and molecular mechanisms of various driver mutations and subclonal mutations in Chinese patients with PMF will be explored. Some new mouse models which have similar molecular characteristics to patients will be developed. In addition，antifibrotic mechanisms of active ingredient from Chinese herb will be explored.

原发性骨髓纤维化（Primary Myelofibrosis, PMF）是一种起源于造血干细胞的克隆性疾病。PMF患者临床症状明显，生活质量差，向白血病转化风险高，生存期短。目前尚缺乏能够有效改善PMF疾病进程的药物。我们此前系列研究发现我国PMF患者具有有别于西方国家白种人PMF患者的独特临床表现、分子生物学和细胞遗传学特征。本课题在这些前期原创性研究发现的基础上得以提出，旨在明确我国PMF患者基因突变谱系和克隆演变规律，初步阐释不同的启动基因突变和亚克隆基因突变组合在PMF发生和演变中作用及其分子机制，并模拟患者体内基因突变特征构建新的转基因PMF小鼠模型，以及从传统中草药的单体成分中寻找治疗PMF的新药并探讨其可能的分子药理机制。

经典的 BCR-ABL 阴性的骨髓增殖性肿瘤（MPN） 包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。PMF是一种起源于造血干细胞的克隆性疾病，患者体质性症状明显，生活质量差，向白血病转化风险高，生存期短。目前尚缺乏能够有效改善PMF疾病进程的药物，即使进行异基因造血干细胞移植治疗，效果也并不理想。因此，针对 PMF 的分子发病机制和新药的研究具有重大意义。.我们此前系列研究发现我国PMF患者具有有别于西方国家白种人PMF患者的独特临床表现、分子生物学和细胞遗传学特征。本项目在前期研究基础上，进一步深入探究，建立了我国骨髓增殖性肿瘤（MPN）大数据病例队列和MPN基础研究完整体系。在此基础上，系统的研究了我国MPN患者基因突变谱系、骨髓病理、临床特征以及预后，建立了符合我国患者的预后积分系统。根据我国PMF 患者基因突变谱系和克隆演变规律，构建与 PMF 患者分子生物学事件相一致的小鼠模型，利用这些小鼠模型进一步深入探究了基因突变参与疾病发生的具体分子机制，并找出了一些新的可用于MPN治疗的药物靶标。此外，利用这些模型，我们也探索了多种MPN患者治疗新药，进行了详细的临床前的基础研究。其中，我国自行研制的芦可替尼的衍生药物选择性JAK2抑制剂TQ05105，目前已通过CFDA的批准和我院伦理委员会的批准，已完成Ⅰ期临床试验，正在开展多中心Ⅰb期临床试验,有望为我国PMF患者带来一种经济有效的靶向治疗药物。同时，我们也开展了多项PMF新治疗方案的临床研究，对不同治疗方案进行了疗效分析、并进行了各种回顾性和探索性的临床研究，还开展了多项PMF的国际多中心和国内多中心新药临床试验。.综上，本项目从患者的基因突变谱系、到具体分子发病机制、再到新的治疗药物和新的治疗方案进行了系统的研究，具有极其重大的理论研究意义和潜在的临床诊疗应用价值。