骨髓增生异常综合征骨髓衰竭发生机制的研究

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征是血细胞减少，主要髓系细胞一系或多系发育异常,无效造血，以及演变为急性髓系白血病的风险增高，但总体来说MDS的转白率只有30%左右，多数MDS患者不是死于白血病，而是死于由于骨髓衰竭导致的血细胞严重减少所致的感染、出血以及输血相关性血色病。迄今对MDS骨髓衰竭发生机制尚知之甚少，本课题拟采用单细胞体外培养、LTC-IC和异种移植等先进技术通过对MDS患者CD34+CD38-和CD34+CD38+细胞组群体内外细胞和分子生物学特征研究，旨在：①初步阐明不同疾病结局MDS患者造血干细胞的细胞和分析生物学特征；②初步明确MDS骨髓衰竭发生的可能机制；③寻找2-3个阻断MDS骨髓衰竭发生的作用靶标及其阻断对策；④初步提出一MDS疾病结局预测模型。从而为MDS发病分子机制研究探寻新的突破口，并在此基础上提出一个全新的MDS治疗策略。

本研究旨在探讨MDS干细胞的生物学特征以及导致骨髓衰竭的可能机制。在研究中我们发现MDS患者骨髓单个核细胞及骨髓间充质干细胞中高表达DLK1基因，其表达量的增高可能抑制红系干祖细胞增殖，并与骨髓纤维化的形成相关。而过表达DLK1的转基因鼠中MSC细胞对造血系统起负调控作用，尤以红系改变最为明显。另外，我们首次发现 在再生障碍性贫血（AA）患者中低表达DLK1，其表达水平的下降在一定程度上反应AA的严重程度，并可能通过影响骨髓间充质干细胞分化而参与AA的发病。DLK1表达的上调或下调可能通过不同的方式打破骨髓微环境的平衡状态而参与骨髓衰竭性疾病的发生发展。我们还通过MLL-PTD联合RUNX1基因突变构建了MDS小鼠动物模型，该模型模拟了人MDS的病理生理学特征，为深入研究MDS的发病机制、新药物研发以及新治疗方案的制定提供了重要的平台。此外，我们系统阐释了MDS 表观遗传学改变、MDS染色体核型异常的特征及其与预后的关系、常规实验室检查在MDS诊断与预后意义、以及MDS合并其他疾病的临床特征等，并且建立了一套适合我国MDS 患者诊断及预后判定积分系统，为规范MDS 诊断、治疗提供重要依据。