抗肾间质纤维化新药——氟非尼酮抗氧化应激机制研究

肾间质纤维化是各种慢性肾脏病向终末期肾病发展的共同通路，其发病机制十分复杂，目前认为氧化应激在肾间质纤维化过程中起核心作用。肾间质纤维化的治疗非常困难，迄今尚无一种化学药物被批准用于人类肾间质纤维化的治疗。氟非尼酮是本课题组参与自主设计的新化合物，前期研究显示其具有显著的抗肾间质纤维化作用，已按国家Ⅰ类新药要求，完成了临床前研究，正在申报Ⅰ期临床试验。课题组在体外细胞实验观察到氟非尼酮可抑制NADPH氧化酶及活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生，提示抑制NADPH氧化酶/ROS可能是AKF-PD抗氧化应激及肾间质纤维化的重要作用环节。鉴于EGFR/PI3-K信号传导通路在NADPH氧化酶/ROS表达过程中的关键作用，本课题将以此为研究方向，观察氟非尼酮抑制NADPH氧化酶/ROS的作用，探讨氟非尼酮的分子作用机制及其抗肾间质纤维化的作用靶点。

肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路及主要病理基础，目前临床上缺乏疗效显著的抗肾纤维化药物。迄今尚无一种化学药物被批准用于人类肾纤维化的治疗。氟非尼酮是本课题组参与自主设计的新化合物，前期研究显示其具有显著的抗肾纤维化作用，已按国家Ⅰ类新药要求，完成了临床前研究，已经申报Ⅰ期临床实验。研究表明氧化应激在肾脏纤维化过程中发挥关键作用，所以观察抑制氧化应激反应是否是氟非尼酮抗肾纤维化的重要机制之一是本项目的主要研究方向。本研究体外实验证明氟非尼酮可以通过抑制Akt的磷酸化来抑制肾小管上皮细胞NADPH氧化酶p47-phox的蛋白表达；通过抑制ERK磷酸化抑制肾小管上皮细胞NADPH氧化酶Nox2的表达；通过抑制Akt和ERK磷酸化抑制肾小管上皮细胞活性氧及I型胶原的表达。在动物实验中也证明氟非尼酮通过下调肾脏NADPH氧化酶(p47-phox、Nox-2、Nox-4)及脂质过氧化产物(8-iso-PGF2a 和MDA)的表达，并明显改善UUO大鼠肾间质纤维化。本项目研究提示：氟非尼酮通过抑制过MEK/ERK ，PI3K/Akt两条信号转导通路下调NAPDH氧化酶及活性氧的表达，抑制脂质过氧化及氧化应激反应，发挥抗肾纤维化作用。