运用生物学通路分析调控遗传变异对阿尔兹海默症的影响

The goal of the present proposal is to use both computational and experimental methods to elucidate the contributions of genetic regulatory variants to Alzheimer’s disease. .Specifically, we propose to: 1) use data from genome-wide human brain mRNA expression studies (eGWAS) in combination with imputation of 1000 Genomes Project genotypes, mathematical modeling, and data from the ENCODE Project to identify individual variants and combinations of variants that accurately predict the expression of 133 previously identified candidate AD gene and genes that function in AD-related biological pathways; 2) use data from large-scale, AD case-control association studies obtained from the US National Institutes of Health in combination with recently developed computer programs to look for associations between individual variants or combinations of variants with AD diagnosis; (3) Experimentally confirm and extend the results of computational analysis of mRNA expression for selected AD candidate genes using both expression trait loci (eQTL) and allele-specific expression imbalance (AEI) analysis. .We predict that using biological pathway-based analysis of combinations of variants that predict high- or low expression of candidate AD liability gene as genetic markers in case-control studies will significantly enhance our ability to demonstrate associations of specific genes and pathways with AD liability and allow us to estimate the genetic risk of developing AD for individuals.

使用计算及实验的方法来阐明调控遗传变异在阿尔茨海默症（AD）中的作用。具体内容是使用全基因组水平人类大脑mRNA表达研究(eGWAS)中所得到的数据，结合推算的千人基因组计划中的基因型，数学建模，以及ENCODE计划数据，最终确定出单独及组合的变异，能够准确的预测相关基因的表达量，其中包括之前已确定的133个候选AD基因以及在AD有关生物学通路中发挥作用的基因；使用大规模AD病例-对照关联分析中的数据，并结合新近开发的计算机程序，以寻找单独或组合的突变与AD诊断之间可能存在的关联； 以及对于选定的基因，运用表达数量性状位点（eQTL）和等位基因表达不平衡（AEI）实验来验证并扩展这些发现。我们预计运用生物学通路分析方法将能够预测候选AD致病基因高或低表达的变异组合，作为遗传标记用于病例对照研究，将使得我们更容易证实特定等位位点组合与AD致病性之间所存的关联，并评估AD的患病风险

本课题研究了调控遗传变异对阿尔茨海默病（AD）多个候选基因在人脑中mRNA表达的影响。用数学模型将与mRNA表达相关的单核苷酸多态性（SNPs）解析为半独立的家族，分别代表一个或多个可能的功能性调控遗传变异，通过各个数据库和文献分析，构建AD候选基因通路，识别对AD发病起保护作用或致病风险的基因及其通路。利用生物信息学和分子生物学实验，探讨与人视黄酸诱导基因1（RAI1）相关的基因通路与AD易感性之间的可能联系。该级联的基因通路包括转录因子ZEB1/ZEB2介导的转录因子DEAF1的表达调控，以及DEAF1和RXRA/RARA介导的RAI1的表达调控。DEAF1 mRNA表达的抑制降低了RAI1及其下游基因Clock（编码调节睡眠/觉醒周期的蛋白质的基因）和BDNF（编码保护应激神经元的神经营养因子的基因）的表达。正常睡眠周期的中断和BDNF的抑制以前都被认为是AD的危险因素。本课题的数据揭示了AD在细胞水平的一种新的基因调控级联反应，为AD的分子遗传学病因提供了证据。