DDI2及其功能性突变位点参与中国汉族人群散发性结直肠癌发生发展的分子机制

That a large number of gene mutations occured in a certain order lead to abnormal expression of the corresponding protein, which could result in colorectal cancer (CRC), has been proven in many research, but less genes associated with sporadic colorectal cancer (sCRC) have been reported. Using exome sequencing of 3 cases of sCRC samples in the Chinese Han population and new screening strategies to determine the LoF mutations in tumor tissue specificity, combined pathology information and genetically information, we have selected the candidate gene: DDI2. The test of independent samples verified low frequency of DDI2 variation and these samples will be further screened DDI2 other possible LoF mutations. The functional experiments will be designed to certify DDI2 and mutations influence the development of sCRC. This project will lay the foundation of early diagnosis and targeted treatment of sCRC.

多种基因按一定的顺序发生突变引起相应蛋白的表达异常导致结肠癌（CRC）发生发展的理论已被许多研究证实，而至今与散发性结直肠癌（sCRC）相关的基因鲜见报道。本项目在前期利用外显子组测序技术对3例中国汉族sCRC患者的肿瘤组织样本测序及分析的基础上，运用新的筛查策略确定肿瘤组织特异的功能缺失（LoF）突变位点，结合样本病理信息、基因生物信息等数据，筛选出候选基因:DDI2。通过对独立样本检测，验证了DDI2的变异位点为低频突变位点，确定其为高可信性候选基因。进一步筛查独立样本中DDI2其他可能的功能性突变位点，并且通过体内外功能实验来验证DDI2及其功能性突变位点参与并影响sCRC发生发展，为sCRC疾病早期诊断及靶向治疗奠定理论基础。

结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。如果能够早期诊断，Ⅰ期患者的 5 年生存率可达90% ，但结直肠癌患者早期并无明显症状，往往发现时已失去手术机会，Ⅳ期患者的 5 年生存率只有 10%。由于结直肠癌属于多基因病，目前缺乏一些直接用于疾病风险预警和早期诊断的明显的遗传标志物。. 在此背景下，我们首次发现DNA损伤诱导基因DDI2（DNA-damage inducible 1 homolog 2）在结直肠癌发生早期表达升高，而在中后期表达降低，并通过促进结直肠癌细胞的增殖，迁移和侵袭参与结直肠癌的发生发展。miR-3607可显著抑制DDI2的表达和功能。这暗示了DDI2未来可用于结直肠癌的早期预警、预防和诊断。. 本研究进一步发现随着结直肠癌一线药物5-FU用量的增加，DDI2的表达水平显著上升，促进结直肠癌细胞的增殖。这暗示了DDI2可能促使病人产生对5-FU的耐药性。此研究有助于了解病人对结直肠癌化疗药物产生耐药性的分子机制，未来抑制DDI2表达有助于增强药物的敏感性。