mTOR-自噬通路调节视网膜脂褐素代谢及其在年龄相关性黄斑变性中的作用与机制研究

The incidence of age-related macular degeneration(AMD)is increasing as the aging population year by year.It has become the most common potential blinding disease in the elderly over 50 years old. The pathogenesis of AMD is quite complex and no effective treatment was found.As the most important starting factor involved in the pathogenesis in AMD, lipofuscin accumulation was important in every aspect of the pathogenesis of AMD.Thus,the further study of the metabolism of lipofuscin in the retina is essential. Autophagy is the major pathway in the degradation of intracellular aggregates and mTOR kinase is a key regulator. Our previous study found that mTOR inhibitor rapamycin can reduing the accumulation of lipofuscin by increase the autophagy of retinal pigment epithelial cell(RPE), suggesting that mTOR via autophagy pathway is involved in the regulation of RPE lipofuscin. The project intends to further confirm the participation of mTOR-autophagy pathway in the regulation and seek the specific drugs and molecular targets. Also, we try to explore the effect and molecular mechanism of mTOR-autophagy pathway in the regulation of RPE lipofuscin and AMD its molecular mechanism, which can provide experimental evidence for the new target and ideas to the treatment of AMD.

随着人口的老龄化，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)发病率逐年增长，已成为发达地区50岁以上老年人最常见的致盲性眼病之一。AMD发病机制复杂，缺乏有效治疗方法。脂褐素的积聚作为发病重要启动因素之一，参与发病机制各方面。因此研究脂褐素在视网膜的代谢对阐明AMD发病机理至关重要。自噬是降解细胞内聚集物的主要途径，而mTOR激酶是自噬的关键调节位点。我们前期研究发现mTOR抑制剂雷帕霉素可增加视网膜色素上皮细胞的自噬作用从而降低脂褐素的积聚这一现象，提示mTOR自噬通路参与脂褐素调节。本项目拟在确证mTOR自噬参与脂褐素调节的基础上，进一步寻求具体药物及分子作用靶点；探讨mTOR自噬通路对视网膜色素上皮细胞脂褐素的调节作用及其在AMD发生发展中的作用及分子机制，通过脂褐素积聚调节为AMD的临床治疗提供实验依据及新的靶点和思路。

随着人口的老龄化，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）发病率逐年增长，目前已成为50岁以上老年人最常见的致盲眼病之一。脂褐素的积聚作为重要发病启动因素，其代谢对AMD发生发展至关重要。而自噬是降解细胞内聚集物的主要途径，mTOR激酶是自噬调节的关键位点。本项目主要研究内容为在确证mTOR自噬参与脂褐素调节的基础上，进一步寻求参与脂褐素积聚调节的相关具体药物及分子作用靶点；探讨mTOR自噬通路对脂褐素的调节及其在AMD发病中的机制。主要研究结果表明：1. 通过不同代谢途径的药物等对整个自噬通路进行了研究，再次确认自噬在视网膜色素上皮细胞脂褐素降解中起着重要作用。其中，雷帕霉素及mTOR通路在脂褐素降解中作用最为明显。同时，我们发现热休克蛋白、氧化应激对脂褐素的积聚也产生影响，并且其具体机制与自噬有关，为自噬通路找到新的方向；2. 在分子生物水平，通过细胞实验明确mTOR-自噬对脂褐素的调节作用；同时通过siRNA/shRNA及慢病毒载体的构建等实验，从分子机制方面证明mTOR及自噬基因对视网膜色素上皮细胞脂褐素降解起重要作用，但其信号通路仍需继续实验及探讨；3. 通过部分动物实验，本项目在动物实验水平初步确证了mTOR抑制剂对脂褐素积聚的作用，但具体机制仍待研究，也是下一步实验的重点内容。本项目在细胞水平、动物水平通过研究mTOR抑制剂、自噬与RPE脂褐素积聚的关系，从药物及分子机制进一步深入研究，寻求治疗新靶点，具有非常重要的应用价值，为AMD治疗提供更多的理论及实验依据；同时取得的预期效果，但后续实验仍需继续进行。本项目开展基础上，完成论文1篇目前相关内容正在审稿中，参加国内学术会议数次。