长时程记忆的表观遗传学调节机制

长时程记忆的形成和维持的分子生物学机理是研究人类意识和了解记忆相关疾病的关键。前期的研究表明，表观遗传学机制所介导的染色质的修饰，例如以HDAC2为代表的组蛋白脱酰酶，通过对CREB以及CREB蛋白所调控的基因的启动子区域的去酰化修饰，抑制神经元活动诱发的基因表达，从而调节神经元的可塑性和长时程记忆的形成。然而对于维持长时程记忆的分子机制目前还缺乏相应的研究。基于最新的研究报道和初步实验结果，我们提出HDAC2通过对组蛋白修饰的调控改变特异性的mRNA的选择性剪切，从而长期地改变神经元的兴奋性和维持特异的突触联系，参与长时程记忆的维持。研究将重点发展新的技术手段实时观察神经元活动造成的染色质变化。以HDAC2基因敲除和HDAC2神经元高表达小鼠为工具，研遗传修饰在记忆的形成和维持中的机制和功能，寻找HDAC2的结合蛋白和调控机制，发现染色质修饰对RNA选择性剪切的影响和机制。

表观遗传学参与调控了记忆的形成，巩固（consolidation）和再巩固（reconsolidation）。然而目前并不清楚在特定神经网络中，神经元活动是通过何种信号通路实现下游特定的表观遗传修饰变化的。在本文中，我们报道了在特定海马记忆印记细胞（memory engram cell）中，学习造成的神经元活动能够引起长时间维持的表观遗传修饰变化。这种表观遗传修饰调控了网络中神经元在兴奋后产生的neurexin-1可变剪接位点4的剪接变化，从而抑制了该神经网络与其他神经元的再连接能力，因此保护了网络中记忆的完整性。具体的，神经元活动激活了腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路从而磷酸化了p66α。结合在neurexin1可变剪接位点4的p66α在磷酸化后进一步招募了表观遗传调控因子HDAC2和Suv39h1。这两种表观调控因子进而在可变剪接位点4的基因组区域建立了抑制性的表观遗传修饰，通过影响转录依赖的剪接过程使得可变剪接位点4的包含率上升。在Suv39h1敲除小鼠中，神经元兴奋无法引起长时程可变剪接变化，小鼠已经形成的记忆稳定性也出现相应下降。综上所述，我们发现学习引起的神经元兴奋会伴随主动的记忆保护过程：参与记忆编码的神经元通过表观遗传调控降低自身再连接能力，从而保证所储存记忆的稳定性。这样，我们的研究揭示了一个以前未知的记忆 留存过程，并且详细解答了表观遗传调控在记忆调控中的信号通路与作用机理，为神经环路中表观遗传调控的研究奠定了坚实的基础。.我们还发现HDAC2参与的记忆调节过程与阿尔兹海默症相关。在p25 模型小鼠与AD病人的脑组织切片中均发现HDAC2的表达升高现象。人工敲低HDAC2的表达或者用HDAC2选择性的抑制剂，可以在修正脑内表观遗传修饰的基础上部分恢复了脑的正常学习功能。这样，我们的研究为表观遗传修饰参与记忆的机制奠定了基础，也指出了HDAC2有可能参与疾病治疗.