输入蛋白介导长时程记忆固化的分子机制研究

Whether invertebrates such as Aplysia and Drosophila, or vertebrates such as mouse and human, can exert past experience to guide behavioral performance in the future in order to achieve better living conditions. This allows the long-term memory (LTM) to be a critical biological function for these organisms. One crucial step in LTM formation is the nuclear translocation of learning-induced signaling molecules which initiate the de novo transcription of genes. However, we know little about the regulatory mechanism of such a vital step. We recently discovered that Drosophila importin 7 (DIM-7) affects LTM formation bi-directionally by regulating the nuclear translocation of phosphorylated MAPK. Based on this finding, the current project aims to study the molecular mechanism underlying DIM-7-mediated LTM consolidation using genetic, behavioral and biochemical methods in Drosophila. This study will help us to understand how importins play a decisive role in LTM consolidation.

无论是简单的海兔和果蝇等无脊椎动物，还是复杂的小鼠和人类等脊椎动物，都可以利用过去很长时间以前的经历来指导未来的行为表现，以便得到更优的生存条件。这使得长时程记忆成为这些生物性命攸关的重要功能。长时程记忆形成的一个决定步骤是学习激活的信号分子进入细胞核进而起始新基因的转录。然而，这样一个关键步骤的调控机制我们还知之甚少。我们近期发现果蝇输入蛋白7(DIM-7)可以通过调控磷酸化MAPK分子的入核运输来双向影响长时程记忆的形成。基于此发现，本项目拟利用果蝇为模式生物，结合遗传学、行为学和生物化学等实验手段，对DIM-7介导的长时程记忆固化的分子机制进行更加深入的研究。本研究将有助于我们深入理解输入蛋白如何对长时程记忆固化过程产生决定性调控作用。

从上世纪70年代开始，神经科学家以海兔、果蝇和小鼠为研究对象获得了对长时程记忆形成机制的深入理解。近期研究逐渐发现，记忆的遗忘机制独立于记忆形成机制，并且同样精密复杂。遗忘机制被认为在记忆的灵活性和泛化性等重要功能中发挥关键作用。相对于记忆形成的研究，遗忘研究是一个刚刚起步的新领域。本项目初期致力于探索长时程记忆形成的未知分子机制，但在项目进行中发现多个与遗忘机制相关的重要研究线索。考虑到更好的创新性和突破性，项目后期重点对遗忘分子机制进行了研究。项目主要取得两方面研究成果。第一，解析了Rac1介导的短期记忆遗忘和Cdc42介导的中长期记忆遗忘的下游分子通路。具体发现Rac1/SCAR complex/Dia通路负责遗忘短期不稳定记忆，而Cdc42/Wasp/Arp2/3 complex通路负责遗忘中长期稳定记忆。第二，发现Raf/MAPK介导的短期记忆主动保护机制。Raf/MAPK通路可以通过Sqh分子抑制一种独立于Rac1通路的遗忘过程，进而保护短期记忆。本项目的研究成果加深了我们对于学习记忆生物机理的理解，为记忆相关疾病的新药研发和人工智能新模型和算法研发提供了新的思路。