表观遗传调控在记忆印迹细胞中的机制与功能的研究

How the brain maintains a specific piece of information is largely unknown. To answer this question, we need to know how the brain separate different information and how the stored information is protected from disruption by new learning. Recent studies reveal memory engram cells in the hippocampus, as well as in the neocortex, underlying the storage of a specific memory. In this proposal, we plan to explore the learning-induced epigenetic modifications in the memory engram cells to dissect the molecular mechanisms, involved in memory formation, consolidation and separation. We will monitor the learning-induced structure changes within the memory circuit, underlying the evolution and maturation of memory engram cells. We will test the hypothesis that the learning-activity-induced epigenetic modifications specified the specific memory and prevent it from re-use. Furthermore, by manipulating epigenetic regulations in specific memory engram cells, we will test if the modifications of properties in memory engrams affect recognition and separation of similar patterns in the environment. Our study will shine light on the neural mechanism for the diseases, causing memory and recognition defects. Such approaches will also provide new avenues toward the therapeutic treatment for a variety of brain disorders, causing cognitive defects.

生物脑的长期记忆存储原理与不同记忆存储单元的分离机制是目前尚未解决的问题。近年的研究发现了学习与回忆过程中特定激活的记忆印迹细胞，从而定位了记忆在脑内的物理痕迹。然而，这些研究尚未回答记忆印迹细胞如何分离、记录记忆和保持记忆的稳定性。本项目采用流式细胞分选技术分离出小鼠海马齿状回中的记忆印迹细胞，并建立微量细胞分析技术确定该细胞群在学习过程中的表观遗传相关的细胞记忆机制。这样，我们将探索体内记忆印迹细胞的来源、分化、发展与固化过程，从而了解记忆存储的特异性的形成机制。在此基础上，我们将深入研究这种表观遗传调控是否通过固化新记忆从而参与海马介导的认知行为及对环境的辨别区分；通过对记忆细胞的表观调控进行人为扰动，进一步验证这种记忆特性的调整能够调节小鼠的认知过程，调控其对新环境的反应。我们的研究将提供对记忆与认知功能障碍相关疾病机制了解的新研究角度，并为这些脑功能异常疾病的治疗提供新的思路。

生物脑的长期记忆存储原理与不同记忆存储单元的分离机制是目前尚未解决的问题。近年的研究发现了学习与回忆过程中特定激活的记忆印迹细胞，从而定位了记忆在脑内的物理痕迹。然而，这些研究尚未回答记忆印迹细胞如何分离、记录记忆和保持记忆的稳定性。本项目采用流式细胞分选技术分离出小鼠海马齿状回中的记忆印迹细胞，并建立微量细胞分析技术确定该细胞群在学习过程中的表观遗传相关的细胞记忆机制。这样，我们探索体内记忆印迹细胞的来源、分化、发展与固化过程，从而了解记忆存储的特异性的形成机制。在此基础上，我们深入研究这种表观遗传调控是否通过固化新记忆从而参与海马介导的认知行为及对环境的辨别区分。我们发现，在记忆印迹细胞中，而不是所有细胞中，学习相关活动造成的神经元活动上升诱发了记忆印迹细胞特异性的突触蛋白Nrxn1 的选择性剪切体变化。这个变化发生在学习活动之后24 小时并维持超过48小时。Nrxn1 剪切体的选择过程由重要的表观调控蛋白Suv39h1调控。剪切体选择过程改变突触的形成特性与神经元可塑性，为稳定神经环路提供了一个重要的分子生物学机制。进一步的研究中，我们利用基因敲除技术与条件性基因敲低技术干预海马中Suv39h1的调控机制，证明了这个表观调控机制在海马中稳定了被记忆占据的记忆印迹细胞参与的神经环路突触的稳定性，从而稳定了记忆。我们的研究提供对记忆与认知功能障碍相关疾病机制了解的新研究角度，并为这些脑功能异常疾病的治疗提供新的思路。