胃肠道调节白色脂肪米色化的作用和机制

The prevalence of obesity has increased steadily in our country. This epidemic has greatly increased interest in beiging. Based on our preliminary data, we hypothesize that gut contributes to the control of beiging through the gastric hormones: ghrelin and nesfatin-1, and the circulating peptidoglycan (PGN) and lipopolysaccharide (LPS) released by intestinal microbiota. The following experiments are designed to demonstrate this hypothesis: (1) to determine whether ghrelin and nesfatin-1 contributes to the up-regulation of beiging following gastric bypass surgery; (2) to examine the role of PGN and LPS in the suppression of beiging; (3) to investigate the underlying mechanism by which gut hormones: ghrelin and nesfatin-1, and microbiotal products PGN and LPS modulate the determination of beige cells. We will focus on our newly identified transcriptional factor E5. Completion of the proposal will unravel the crucial role of gut hormones and microbiota in the control of beiging, and therefore provide novel therapeutic strategies targeting gastric X/A like endocrine cells and gut microbiota for the intervention of obesity.

肥胖在我国发病率增长迅速，成为新的慢性流行病。白色脂肪米色化是目前研究肥胖病生理机制和药物防治靶点的新亮点。胃肠道在白色脂肪米色化中的作用机制是亟需解决的科学问题。我们前期研究提示胃X/A样细胞分泌的激素Ghrelin和Nesfatin-1，以及肠道菌群紊乱导致的肽聚糖（PGN）和内毒素（LPS）低浓度血症是胃肠道影响白色脂肪米色化的重要机制，这些因子聚焦于前脂肪细胞内新发现的E5分子，控制其米色分化。本课题拟开展以下研究验证该假说：1）Ghrelin和Nesfatin-1在胃旁路手术促进白色脂肪米色化中的作用；2）LPS-TLR4和PGN-TLR2通路在肠道菌群紊乱抑制白色脂肪米色化中的作用；3）白色脂肪米色化调控的新型机制：mTOR-E5和NFκB-E5通路。本课题将阐明胃肠道调节白色脂肪米色分化的关键细胞和分子机制，为针对胃X/A样细胞和肠道菌群多靶点防治肥胖的新药开发提供理论基础。

白色脂肪米色化是目前研究肥胖病生理机制和药物防治靶点的新亮点。胃肠道在白色脂肪米色化中的作用机制是亟需解决的科学问题。我们前期研究提示胃X/A样细胞分泌的激素以及肠道菌群紊乱导致的肽聚糖（PGN）和内毒素（LPS）低浓度血症是胃肠道影响白色脂肪米色化的重要机制，这些因子聚焦于新发现的ETV5分子。本项目主要研究内容为：Ghrelin和Nesfatin-1在胃旁路手术促进白色脂肪米色化中的作用；LPS-TLR4和PGN-TLR2通路在肠道菌群紊乱抑制白色脂肪米色化中的作用；白色脂肪米色化调控的新型机制。目前我们取得的相当结果和关键数据：1）胃X/A样细胞调节机体糖脂稳态的重要作用：改良胃旁路手术，证实胃参与调节机体糖脂代谢（He et al. EBioMedicine 2018, Nat Commun 2018）；胃X/A样细胞mTOR信号通过ghrelin 和 nesfatin-1 调节机体糖脂质稳态（Li et al. Hepatology 2019, Yu et al. EBioMedicine 2018）；Ghrelin抑制低浓度LPS血症诱导NASH发生发展 (Yin et al. J Cell Physiol 2021)；2）发现肠道菌群紊乱导致机体脂质稳态新机制：肠菌壁成分PGN抑制白色脂肪米色化、促进脂肪肝发生发展的作用及其机制(Chen et al. Acta Pharm Sin B 2022, Jin et al. BBA 2020)；发现间歇禁食通过上调肠道ILC3分泌IL22促进白色脂肪米色化的新机制（已投稿Cell Reports）；肠道菌群色氨酸代谢物IAA减轻氧化应激、改善脂肪肝(Ji et al. Nutrients 2019a，Ji et al. Int J Mol Sci. 2020 a, 2020 b）；发现肠道色氨酸代谢参与糖脂代谢调节的新机制：ZnT8-5-HT（Mao et al. Diabetes 2019）；3）发现调节机体脂质代谢新的转录因子--ETV5（Mao et al. Diabetes 2021, Mol Cell Endocrinol 2019）。本项目阐明了胃肠道调节白色脂肪米色分化的关键细胞和分子机制，为针对胃X/A样细胞和肠道菌群多靶点防治肥胖的新药开发提供理论基础。