mGLUR5调控白色脂肪细胞米色化的作用及机制研究

Obesity is a worldwide health problem. It is closely related to type 2 diabetes and other metabolic disease. Changing life style only could not reduce the incidence of obesity and type 2 diabetes. Thus, search for novel weight loss therapies is an ever growing need for obesity. One possible way to reduce fat content and keep metabolic homeostasis is to promote adipocyte browning/beiging, and increase thermogenesis in adipocytes. To achieve this goal, we develop a reporter cell line and perform a high throughput screening to search for small molecules that promote white adipocyte beiging. mGLUR5 inhibitors are the promising hit compounds. Therefore, in this program, we investigate body weight, metabolic biochemical markers, and the form of adipocytes and the expression of thermogenic genes in white adipocytes in mGLUR5 knockout mice. Also, observing whether mGLUR5 knockout mice are resistant to high fat induced obesity. Next, we test whether JNK1 activator could abolish this resistance. Moreover, exploring either activation of JNK1 or knockdown JNK1 by shRNA could disturb the function of mGLUR5 in adipocytes. Thus demonstrating JNK1 is the downstream of mGLUR5 to regulate white adipocyte beiging.

肥胖是一个全球性的公共健康问题。肥胖与2型糖尿病及其他多种代谢性疾病密切相关。仅改善生活方式并没有显著减少肥胖及2型糖尿病的发生。因此探究减轻体重的药物对肥胖的治疗十分必要。促进白色脂肪细胞米色化，促进脂肪细胞产热是减轻体重、保持代谢稳态的可能途径。为此，我们建立指示细胞系进行高通量筛选寻找促进白色脂肪细胞向米色脂肪细胞转化的小分子化合物，发现代谢型谷氨酸受体5（mGLUR5）抑制剂可调节脂肪细胞米色化。因此，本项目通过检测mGLUR5基因敲除小鼠体重、代谢生化指标、脂肪细胞形态及产热基因表达的变化以及对高脂饮食诱导肥胖的抵抗作用证实mGLUR5通过调节脂肪细胞米色化进而调控体重。通过验证JNK1激活剂废除mGLUR5基因敲除小鼠抵抗肥胖的作用；研究细胞中激活JNK1或shRNA敲除JNK1对mGLUR5作用的影响，证实JNK1作为mGLUR5下游信号，调控白色脂肪细胞米色化。

肥胖已经成为一个重要的公共健康问题。肥胖可显著增加糖尿病、高血压、非酒精性脂肪肝、心血管疾病及其他代谢性疾病和某些肿瘤的患病风险。不同的脂肪细胞在人体发挥着不同的功能，白色脂肪细胞 (white adipocyte)可储存体内过多的能量，棕色脂肪细胞(brown adipocyte)以产热的形式消耗能量，可对抗肥胖，米色脂肪介于两者之间。近年来的研究发现，在健康成人体内，白色脂肪细胞可向棕色脂肪细胞转化，促进能量消耗，减轻体重，治疗肥胖。我们前期研究已成功建立指示细胞系进行高通量筛选，寻找促进白色脂肪细胞米色化的小分子化合物，发现代谢型谷氨酸受体5(mGLUR5)抑制剂可促进脂肪细胞米色化。本项目进一步研究mGLUR5对脂肪细胞转化的调节作用，包括细胞实验及动物实验。细胞实验中，课题组进一步使用指示细胞系对mGLUR5的作用进行验证。并在未经基因编辑的野生型白色脂肪前体细胞中检测mGLUR5抑制剂对白色脂肪细胞脂滴形态，基因表达，线粒体功能，脂肪分解能力的调节作用，进一步从形态学、基因及功能水平上进行验证。动物实验中通过检测mGLUR5基因敲除小鼠体重、代谢生化指标、脂肪细胞形态及产热基因表达的变化以及对高脂饮食诱导肥胖的抵抗作用证实mGLUR5通过调节脂肪细胞米色化进而调控体重。. mGLUR5在肝细胞也有表达，但其作用尚不明确。mGLUR5对脂肪细胞脂质代谢具有调节作用，我们推测mGLUR5可能也参与调节肝脏脂质代谢，对调节非酒精性脂肪肝的病理生理机制有一定作用。因此我们进一步在脂肪肝模型中检测mGLUR5表达变化，验证mGLUR5抑制或激活对肝细胞脂滴形成的影响。并检测脂质含量，及脂质合成基因的表达变化。mGLUR5可能通过JNK信号通路调节脂肪细胞及肝细胞的脂质代谢。mGLUR5可能是治疗肥胖及非酒精性脂肪肝的潜在药物靶点。