胃内分泌细胞能量感受机制调节机体能量代谢和肥胖发生的作用

胃内分泌细胞是能量代谢调节的重要网络，其分泌的激素ghrelin是肥胖防治的热门靶点。目前对ghrelin合成和分泌的分子机制尚不清楚，因而缺乏长期有效的干预手段。我们的前期实验提示胃内分泌细胞存在着以mTOR为中心的能量感受机制。本课题是为了阐明这一能量感受机制在调节ghrelin产生、能量代谢和肥胖发生发展中的作用和机制。我们将采用多种分子生物学手段如基因过表达、基因干扰、免疫荧光染色、免疫印迹、ChIP等，从动物和培养ghrelin细胞的水平上研究胃mTOR调节ghrelin合成、辛酰化和分泌的作用机制，以ghrelin-EGFP转基因、ghrelin细胞特异性TSC1基因敲除、GHSR基因敲除等小鼠为模型，用胃局部药物缓释方法改变胃粘膜mTOR活性，探讨胃粘膜TSC1-mTOR信号通路调节能量代谢和肥胖发生发展的作用，为今后筛选以胃为靶点的控制能量代谢、防治肥胖药物提供理论依据。

基于胃旁路手术明显改善肥胖及其相关慢性代谢性疾病如糖尿病、脂质代谢紊乱的最新机制研究，结合我们的前期研究结果发现，我们提出了以胃X/A样内分泌细胞为中心的机体能量代谢调节新机制：胃粘膜内分泌细胞通过mechanistic target of rapamycin (mTOR)感受机体能量水平，调节其重要激素ghrelin表达和分泌，进而参与机体能量稳态的调节，影响肥胖的发生发展。为了进一步验证这一假说，课题原计划开展如下工作：mTOR在胃粘膜内分泌细胞感受机体能量状态中的作用和机制；mTOR调节ghrelin合成以及GOAT表达和活性的分子机制；胃粘膜mTOR在能量代谢调节和肥胖发生中的作用。现研究计划已经顺利完成。我们证实了：mTOR是胃X/A样细胞内重要的能量感受分子；胃mTOR差异性地调节X/A 样细胞ghrelin/nesfatin-1的产生；Ghrelin/nesfatin-1是机体糖脂代谢调节的重要分子；胃mTOR调节机体能量代谢；mTOR调节棕色脂肪细胞白色化；Neurogenin3细胞特异性敲除TSC1小鼠发生胰腺腺泡细胞癌；Ghrelin具有肝脏保护作用。通过本项目，我们阐明了胃粘膜内分泌细胞的能量感受机制，为机体能量代谢的调节机制提供新的理论。