基于Nrf2信号转导通路的酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib的肝脏毒性研究

由于优异的临床疗效，靶点特异性的酪氨酸酶受体抑制剂成为目前抗肿瘤药物研发的热点。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物比较，该类药物的安全性更高，但随着临床品种的增加，以及使用范围的扩大，其毒性反应日益成为关注的焦点。Dasatinib是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，临床发现该药可引起血液中转氨酶的升高、肝功能的异常以及药物性肝炎，提示存在不容忽视的肝脏毒性，但具体机制未见国内外报道。我们在前期研究中已证实Dasatinib在体内外均对正常肝细胞呈现一定的毒性作用，且这种肝毒性作用是通过引起细胞内活性氧簇（ROS）的产生，进而诱导细胞凋亡造成的，在这一过程中，Nrf2信号通路起到了非常重要的作用。本项目将在此基础上，进一步研究氧化应激下肝细胞内Nrf2信号转导通路的作用及其磷酸化调节效应，以阐明Dasatinib引起肝脏毒性的分子机制，并为寻找合适的肝脏毒性保护剂提供理论依据。

由于优异的临床疗效，靶点特异性的酪氨酸酶受体抑制剂成为目前抗肿瘤药物研发的热点。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物比较，该类药物的安全性更高，但随着临床品种的增加，以及使用范围的扩大，其毒性反应日益成为关注的焦点。Dasatinib 是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，临床发现该药可引起血液中转氨酶的升高、肝功能的异常以及药物性肝炎，提示存在不容忽视的肝脏毒性，但具体机制未见国内外报道。我们在研究中已证实Dasatinib 在体内外均对正常肝细胞呈现一定的毒性作用，且这种肝毒性作用是通过引起细胞内活性氧簇（ROS）的产生，进而诱导细胞凋亡造成的，在这一过程中，Nrf2 信号通路起到了非常重要的作用。通过本项目的研究，进一步证明氧化应激下肝细胞内Nrf2 信号转导通路的作用及其磷酸化调节效应，阐明了Dasatinib 引起肝脏毒性的分子机制，并寻找到了NAC作为保护剂可明显降低Dasatinib 引起的肝脏毒性。