BDE-47免疫毒性及基于Nrf2/ARE信号通路的机理研究

The emerging persistent organic pollutant polybrominated biphenylether (PBDEs) is widely distributed in the environment and have higher immunotoxicity. The research on the immune toxicitic mechanism is of great significance for defense against the poison of exogenous pollutants. While the activation of Nrf2/ARE signaling pathway plays an important role in cell protection and immune regulation, which role in PBDEs induced immunotoxicity is limited. With BDE-47 as stress factor, the paper studies on the immune toxicity of BDE-47 on the individual and cell level. Centering on the Nrf2/ARE pathway, the correlation between Nrf2/ARE signaling pathway and immune toxicity of RAW264.7 induced by BDE- 47 is analyzed. Applying the channel inducer and siRNA silencing technology, the paper clarifies the positive and negative effects of Nrf2 / ARE signaling pathway on the RAW264.7cytotoxicity due to BDE-47. The study will provide theoretical basis and experimental support to reveal the immune toxicity mechanism of PBDEs induced by persistent organic pollutants and explore the use of Nrf2 as the molecular intervention site to combat the immunotoxicity of PBDEs.

新型持久性有机污染物多溴联苯醚（PBDEs）在环境中广泛分布，具有免疫毒性。免疫毒性机制的研究对于防御和对抗外源污染物具有重要意义，Nrf2/ARE信号通路的激活在细胞保护和免疫调节中起至关重要的作用，但其在PBDEs诱导免疫毒性过程中的作用研究有限。本研究以四溴联苯醚（BDE-47）为胁迫因子，从个体和细胞水平研究BDE-47的免疫毒性作用，围绕Nrf2/ARE通路展开，分析Nrf2/ARE信号通路与BDE-47诱导小鼠巨噬细胞（RAW264.7）免疫毒性之间的相关性；应用通路诱导剂和siRNA沉默技术，从正反两方面阐明Nrf2/ARE信号通路在BDE-47致RAW264.7细胞毒性中的作用。研究将为揭示持久性有机污染物PBDEs诱导的免疫毒性机制、探索利用Nrf2作为对抗PBDEs免疫毒性作用的分子干预位点提供理论依据和实验支持。

新型持久性有机污染物多溴联苯醚（PBDEs）对人类健康具有潜在危害，特别是免疫系统。免疫毒性及其机制的研究有助于防御和对抗外源污染物的毒害。Nrf2/ARE防御系统在保护和免疫调节中起至关重要的作用。本项目从个体和细胞水平研究PBDEs同系物中生物毒性最强的四溴联苯醚（BDE-47）的免疫毒性，重点在体外细胞水平探讨Nrf2/ARE防御系统在BDE-47致免疫毒性的保护作用及其分子机制。取得以下结果：(1) BDE-47干扰小鼠免疫系统，致小鼠免疫细胞和血小板增加，脾脏指数和胸腺指数下降；(2) BDE-47可致RAW264.7细胞免疫毒性。转录组技术分析差异基因变化，揭示免疫毒性机制；体外研究证明BDE-47通过线粒体损伤和内质网应激途径诱导细胞凋亡、降低细胞吞噬功能、增加细胞NO释放水平、炎症因子水平以及共刺激因子表达水平产生免疫毒性，且发现ROS是该过程的调控因子。(3) 阐明Nrf2/ARE通路在BDE-47致免疫毒性中的作用。发现BDE-47 可致RAW264.7细胞Nrf2转位入核与ARE结合，并激活下游基因，证明Nrf2/ARE通路对BDE-47胁迫产生应答。Nrf2激动剂可明显拮抗BDE-47所致的免疫毒性，而Nrf2抑制剂则表现协同作用，证明激活Nrf2/ARE通路是对抗BDE-47的免疫毒性的作用靶点。结果揭示Nrf2/ARE防御系统在BDE-47免疫毒性中的作用，为以Nrf2为靶点对抗PBDEs免疫毒性研究提供科学依据和实验支持。