转运蛋白ABCG2及旁系群体在PTEN介导的白血病抑制中的作用

白血病做为血液系统高发性恶性肿瘤之一，一直以来受到人们的广泛关注。随着白血病干细胞（LSC）理论的提出和证实，针对LSC的靶向治疗，可望带来治疗模式的全新改变。干细胞中的旁系群体（SP）由于其具有更高的"干性"和增殖潜能，成为该领域研究的热点和焦点；转运蛋白ABCG2做为干细胞SP分选标记，对于肿瘤的发生与转归起到非常重要的作用；而PTEN通过对PI3K/Akt通路的调控，影响造血分化及抑制白血病的发生，但具体机制仍不甚明朗。本研究拟通过检测不同类型白血病细胞中PTEN、p-Akt及ABCG2等标记分子的表达水平及SP的数目，然后借助RNAi和慢病毒转染技术及观察PTEN表达水平的变化对于白血病细胞SP群体及化疗药物敏感性的影响，探讨通过干预PTEN来降低白血病细胞SP的数目、增强其化疗敏感性，从而改变白血病的转归。本研究可望进一步阐明LSC信号调控的具体机制，提供白血病靶向治疗的新思路。

转运蛋白ABCG2在肿瘤耐药中作用日益受到关注，同时作为干细胞亚群——旁系群体SP的分子标志物，为研究肿瘤干细胞的致瘤性提供了靶标志。PTEN作为抑癌基因，其蛋白表达缺失或者减低，能够促进P13K/Akt途径的活性，促进肿瘤的进展。有研究表明，PTEN的失活可以激活P13K/Akt通路，从而诱导神经球胶质瘤细胞的ABCG2的活性增高、SP的比例增加以及耐药性升高。本课题以急性白血病及慢性粒细胞白血病细胞株作为研究对象，探讨PTEN/P13K/Akt信号通路对ABCG2及旁系群体SP的调控作用，同时采用临床标本进一步证明两者间的相互关系。白血病细胞的耐药性与其接受化学药物的剂量、次数并无明显相关性，抑癌基因PTEN 的失活与成人急性白血病的进展及不良预后密切相关，且PTEN 通过PI3K/Akt 信号通路影响ABCG2 的表达及SP 的比例和数目。同时，在急性白血病细胞中过表达ABCG2 可激活PI3K/Akt 通路，导致白血病细胞SP 群体增加及肿瘤耐药。此外，在慢性粒细胞白血病细胞中，本课题组发现了PTEN 和PI3K/Akt 通路对ABCG2 的表达和SP 细胞亦存在着相关调控作用。