药用狗牙花中抗成瘾重排iboga型生物碱的发现及作用机制和构效关系研究

Opioid dependency is a global public nuisance today that seriously jeopardizes social security and human physical and mental health. Although the physical dependence induced by drug addiction could be controlled by replacement therapy, how to solve the psychological dependence relating to drug relapse is still an urgent challenge. Iboga-type alkaloids, a unique natural component of Ervatamia genera, displays potent activity against psychological dependence. In our previous work, a series of new iboga-type alkaloids with potential anti-addictive activities had been isolated from the total alkaloid extract of E. officinalis, including a class of compounds with novel iboga rearrangement skeleton. The activity results showed that some of the new compounds displayed obvious anti-addictive activity. On the basis of previous investigation, we will continue to discover and separate novel rearranged iboga-type alkaloids from the leaves and other parts of E. officinalis by UPLC-DAD-MS method. Besides, the biological activity, structure-activity relationship and molecular mechanism of rearranged iboga-type alkaloids will also be evaluated and explored in vitro and in vivo using the drug-dependent zebrafish animal model. This program will provide crucial scientific basis for the research and development of anti-addictive drugs.

阿片类药物依赖是当今全球性公害，严重危害社会安全和人类身心健康。目前通过替代疗法虽能有效控制毒瘾产生的身体依赖，但对复吸相关的精神依赖仍缺乏有效治疗药物。Iboga型生物碱是狗牙花属植物特有的一类具有防治精神依赖的天然活性物质。申请人在前期工作中从药用狗牙花枝叶的总生物碱部位分离鉴定了一系列具有潜在抗成瘾活性的新型iboga生物碱，其中包括一类具有重排iboga新颖骨架的化合物。该类重排iboga型生物碱结构新颖，骨架类型多样，活性结果显示部分化合物具有明显的抗成瘾活性。为了寻找新的高效抗成瘾成分，本项目拟在前期工作基础上，以UPLC-DAD-MS为导向，从药用狗牙花树叶及其它部位中定向寻找、发现和分离结构新颖的重排iboga型生物碱，通过药物依赖斑马鱼动物模型评价和研究该类成分抗阿片类药物成瘾的生物活性、作用机制和构效关系，为研究和开发具有自主知识产权的新型抗成瘾药物提供科学依据。

阿片类药物成瘾严重危害社会安全和人类身心健康。目前通过替代疗法虽能有效控制毒瘾产生的身体依赖，但对复吸相关的精神依赖仍缺乏有效治疗药物。Iboga型生物碱是狗牙花属植物特有的一类具有防治精神依赖的天然活性物质。我们在前期工作基础上，继续开展了药用狗牙花中重排iboga型生物碱类成分研究，从中共分离并鉴定31个生物碱类化合物，其中新化合物8个，包括1种新骨架类型的生物碱。首次发现了2个单萜部分氧化开环形成具有酰胺环结构片段的重排iboga型生物碱；首次发现了1个连有D-葡萄糖结构片段的重排iboga型糖苷类生物碱，以及1个具有罕见喹啉环结构单元的重排iboga型生物碱。在化学成分研究的基础上，对部分新化合物的生物合成途径进行了探讨。通过斑马鱼模型评价，发现iboga型生物碱具有明显的抗成瘾和抗神经炎症活性。作用机制研究表明，该类成分抗吗啡成瘾与c-fox基因相关，抗神经炎症活性是通过NF-κB和PI3K/Akt通路介导。以上研究为药用狗牙花中iboga型生物碱的抗成瘾和抗神经炎症保护作用提供了科学依据，并为进一步开发提供参考。