苦豆子中喹诺里西丁类生物碱靶向PI3Kα抗肝癌活性的作用机制及构效关系研究

PI3K is a key molecule involved in cancer cell proliferation, growth and energy metabolism, which is an attractive anti-tumor target. Therefore, it is important to find and research lead compounds targeting PI3K for the development of anti-hepatoma drugs. In searching for bioactive constituents from traditional Chinese medicines, 19 quinolizidine alkaloids were isolated from the EtOH extract of the seeds of Sophora alopecuroides L. and these compounds, as a novel PI3Kα inhibitor, showed potent cytotoxicities against hepatoma cells. Based on previous work, we will focus on the isolation and identification of quinolizidine alkaloids, and analyze the structure-activity relationship and the inhibitory effects of quinolizidine alkaloids on PI3Kα. PI3Kα-dependent signaling pathways associated with anti-hepatoma activities will also be explored. Our research will provide a rationale for the development of quinolizidine alkaloids as an anti-hepatoma therapeutic agent.

PI3K是参与肿瘤细胞增殖、生长和能量代谢的重要信号分子，是国内外高度关注的抗肿瘤靶标。因此，寻找和研究靶向PI3K的抗肝癌先导化合物具有深远意义。本课题组前期共从苦豆子中分离鉴定了19个喹诺里西丁类生物碱，并研究发现该类化合物是一种新颖的PI3Kα抑制剂，且具有较强的体内外抗肝癌活性。初步机制研究结果提示该类生物碱的抗肝癌作用与抑制PI3Kα有关。因此，本项目拟在前期工作的基础上，继续分离鉴定苦豆子中的喹诺里西丁类生物碱，系统研究其抑制PI3Kα活性和抗肝癌作用，并深入探讨此类生物碱与PI3Kα的作用规律及构效关系，详细阐明其对PI3Kα相关信号通路的调控机理，为喹诺里西丁类生物碱作为抗肝癌药物的研发提供理论依据。

PI3K是参与肿瘤细胞增殖、生长和能量代谢的重要信号分子，是国内外高度关注的抗肿瘤靶标。因此，寻找和研究靶向PI3K的抗肝癌先导化合物具有深远意义。本课题组以苦豆子为原料，运用各种色谱技术从苦豆子的总生物碱部位分离得到72个化合物，并利用IR、UV、MS、NMR和X-ray单晶衍射等方法鉴定了53个化合物的结构，包括苦参碱型41个，苦豆碱型2个，金雀花碱型2个，鹰爪豆碱型5个和β-卡波林型3个。其中21个为新化合物，具有新颖骨架结构9种。对以上化合物进行抗肿瘤活性筛选发现苦豆碱抗肿瘤活性最好。进一步的机制研究表明苦豆碱能抑制PI3K激酶并通过抑制PI3K/Akt通路诱导肝癌细胞凋亡与周期阻滞。此外，我们首次发现苦豆碱可诱导肝癌细胞巨胞饮式死亡。苦豆碱的急性毒性研究发现苦豆碱的半数致死量为LD50为395.62 mg/kg（腹腔注射），主要毒性靶器官为肝脏。本研究成果为苦豆碱开发成为抗肿瘤药物提供参考，为苦豆子临床使用治疗肿瘤提供科学内涵，其市场前景广阔。