干扰素-λs基因变异及其表达水平与丙型肝炎病毒感染转归的相关性研究

HCV感染全球超过1.7亿人, 已成为世界各国共同的公共卫生问题，目前的治疗方法仅对约50%的病人有效。干扰素-λs（IFN-λs 包括IL-29、IL-28A和IL-28B）因其具有抗病毒及免疫调节作用，在宿主自发清除病毒和干扰素治疗清除病毒中发挥重要作用。本研究在吉林省扶余县丙肝高发人群中建立流行病学调查现场，募集研究对象，对无HCV感染人群、感染后病毒自发清除人群、慢性感染人群进行基因分型，分析IFN-λs基因簇上基因变异和HCV感染、病毒自然清除及慢性化的相关性，找到 IFN-λs基因簇上功能性基因变异，用于前瞻性预测病毒的自然清除和对干扰素的治疗反应。并深入探讨IL-29、IL-28A 、IL-28B和诱导干扰素刺激基因（ISGs）在血液中及肝脏组织中的表达，阐明IFN-λs在肝脏内外参与清除HCV病毒的作用机制，为IFN-λ的新药开发和预测其治疗奠定基础。

我们对529名HCV持续感染者、196名HCV感染后自然清除者和171名健康志愿者的IL28B SNP多态性位点（焦磷酸测序法）、血清中IL28B含量（ELISA法）和外周血单个核细胞（PBMC）中IL28B mRNA水平（PCR方法）进行检测。结果发现，在HCV慢性感染组、自发清除组和健康对照组中，rs12979860 cc基因型频率为93.2%、92.7%和94.8%。自发清除组的C等位基因频率(rs12979860)高于慢性感染组患者(P=0.04)。在携带CC基因型患者中，HCV的自发清除率是T/C和T/T基因型患者的2倍(P=0.04)。慢性HCV感染的患者中IL28B血清水平和IL28B mRNA水平明显低于自发清除组和健康对照组人群。 rs12979860 C/C基因型人群 IL28B血清水平和IL28B mRNA水平比携带T等位基因的人群稍高。在中国人群中，IL28B上游的rs12979860 SNP及IL28B的表达与HCV感染后的临床转归有关。.以慢性HCV患者为受试者，探索IL28B对聚乙二醇化重组集成干扰素（PEG-CIFN)）的早期疗效影响。慢性HCV患者接受12周，每周1次的干扰素治疗。本研究为PEG-CIFN 1.0、1.5、2.0和3.0 μg/kg (10人/组)的剂量爬坡试验（3.0组只给药4次）。PEG-IFNα-2a 180μg (派罗欣，9人) 为阳性对照。定期对HCV RNA定量、安全性指标、IL28B基因多态性、免疫因子进行测定。受试者对药物的耐受性较好。PEG-CIFN1.0、1.5、2.0μg/kg组和PEG-IFNα-2a 180μg 组的早期应答率(EVR）分别为20%(2/10)、70%(7/10)、70%(7/10)、66.6%(6/9)。PEG-CIFN1.5、2.0μg/kg组的病毒学应答率与PEG-IFNα-2a组相近，无统计学差异。IL28B基因多态性显示rs12979860 CC基因型组早期应答率率高于CT+TT基因型组。IP-10和MIP-1β表达水平和疗效（HCV RNA、ALT和AST）密切相关。综合考虑，IL28B基因多态性能预测PEG-CIFN治疗HCV的疗效，可以作为一个生物标记物来筛选干扰素治疗HCV应答较好的人群。