药物转运、代谢及药物作用位点相关遗传变异因素对冠状动脉支架术人群抗血小板治疗结局影响的前瞻性随访研究

Clopidogrel and aspirin combination antiplatelet therapy restenosis rate is still high after Percutaneous Coronary Intervention with stent. Gene polymorphism of Drug transporter, metabolic enzymes and target sites of these drugs effected the blood concentrations of drugs and treatment outcome, But still have no definite conclusion. This study is prospective follow-up study about the effect of Genetic factors of drug transport, metabolism and target sites on treatment outcome of antiplatelet therapy after Percutaneous Coronary Intervention (PCI) with stent. the clinical and molecular epidemiology methods were used at the same time. These PCI patient are divided into restenosis and no restenosis queue by coronary angiography at the end of the follow-up. The blood drug concentration, platelet aggregation rate and gene polymorphism of the drug transport, metabolism Enzyme, drug target site are analyzed between the two group and their influence on clinical outcome are also assessed. Then we can get platelet aggregation rate, blood drug concentration and meaningful SNPs which can predict clinical outcome significantly and to provide scientific basis for the necessity of individualized treatment.

冠状动脉支架术后应用氯吡格雷及阿司匹林联合抗血小板治疗再狭窄率仍然很高。人体内药物转运体、代谢酶，及作用靶点的基因多态性目前发现对药物的血药浓度及治疗效果有影响但还没有明确的结论。本研究对支架术后联合抗血小板治疗人群进行药物代谢及药物作用位点相关遗传因素与临床结局的相关性进行前瞻性随访研究，以治疗的最终结局为核心，以临床、分子流行病学研究方法为工具，随访结束时以冠状动脉造影为金标准分为再狭窄和无再狭窄队列，比较两个队列的血小板聚集率、血药浓度、以及药物转运、代谢、药物作用受体相关的SNPs，在以上各层面评估其对临床结局的影响，分析药物抵抗的机制。从而得出对临床结局有预示意义的血小板聚集率水平、血药浓度水平及有意义的SNPs。为个体化治疗的必要性提供科学依据。

冠状动脉支架术后应用氯吡格雷及阿司匹林联合抗血小板治疗再狭窄率仍然很高。人体内药物转运体、代谢酶，及作用靶点的基因多态性目前发现对药物的血药浓度及治疗效果有影响但还没有明确的结论。由于CYP2C19基因变异，导致部分人群服药氯吡格雷后药效不好，即氯吡格雷抵抗，急需一种采用体内广泛存在的酯酶代谢途径来避开肝脏CYP2C19代谢的新药，进而可以克服CYP2C19弱代谢患者的“氯吡格雷抵抗”。由于进口原研氯吡格雷价格较贵，限制了大部分患者的使用，因此冠心病患者急需价格相对便宜的国产氯吡格雷仿制药来治疗。本研究第一部分评价维卡格雷在健康受试者中不同剂量、多次给药安全耐受性和药代动力学和药效学特点。维卡格雷在健康受试者中安全性及耐受性良好，维卡格雷连续给药达稳态后，活性代谢物M15-2的药动学基本符合线性动力学特征。维卡格雷和阿司匹林联合给药对活性代谢物M15-2的血浆暴露量没有影响。血小板聚集抑制率IPA随着维卡格雷剂量的递增而增加，5-10mg维卡格雷抗血小板聚集率（IPA）疗效和75mg氯吡格雷相似，且药物代谢和疗效均独立于CYP2C19多态性。本研究第二部分评价空腹/餐后条件下在健康受试者中服用国产仿制药硫酸氢氯吡格雷片（泰嘉）75mg与波立维®75 mg的生物等效性试验。空腹条件下氯吡格雷个体内变异为37.98-40.96%，餐后条件下的个体内变异为21.88-32.61%。空腹条件下个体间变异也非常大（152.24%-200.22%），通过生物等效性分析，国产仿制药硫酸氢氯吡格雷片（泰嘉）与波立维等效。本研究第三部分评价CYP2C19基因多态性与冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的相关性。CYP2C19基因慢代谢型的再狭窄构成比例（61.11%）明显高于中代谢型（31.68%）和快代谢型（28.28%），中代谢型的再狭窄构成比例与快代谢型类似。本研究阐明新药维卡格雷避开肝脏CYP2C19代谢途径，进而可以克服CYP2C19弱代谢患者的“氯吡格雷抵抗”。完成了硫酸氢氯吡格雷片（泰嘉）的生物等效性一致性评价，并阐明了该药物的变异情况。证明了CYP2C19基因弱代谢与冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄高度相关。本研究为冠心病的治疗做出贡献。