BLOS2通过Notch信号通路调控胎肝造血干细胞自我更新和发育分化的机制研究

Leukemia is a type of cancer with the highest lethality in children worldwide. The main cause of embryo-derived leukemia in children is the abnormality of fetal liver hematopoietic stem cells (HSCs) in proliferation and differentiation, and it is still little known about the mechanisms governing these processes. Our previous work have found that BLOS2, as an important regulator of Notch signaling, was specifically enriched in fetal liver HSC. Therefore, we wonder whether BLOS2-Notch signaling plays a role in fetal liver HSC development. BLOS2 knock-out mice displayed HSCs dysplasia amplification, which resembled leukemia phenotype, suggesting BLOS2-Notch signaling functioned in leukemia pathogeny. Our future work will focus on the mechanism governing BLOS2 manipulating fetal liver HSC development via Notch signaling. Facilitated by BLOS2 knock-out mice as the leukemia animal model, we tend to use RNA-Seq and ChIP-Seq technical methods to find the key regulator during fetal liver HSC malignant hyperplasia, in hope of finding the pathogenesis of embryo-derived leukemia in children. Our work will provide a new perspective of clinical therapy in leukemia diagnosis and treatment.

白血病是儿童致死率最高的肿瘤。胎肝造血干细胞增殖失控、分化障碍是是胚胎源性儿童白血病的主要病因。维持胎肝造血干细胞自我更新与分化的机制尚不清楚。我们前期筛选发现BLOS2在胎肝造血干细胞中特异性富集，并证实BLOS2为Notch信号通路关键性调控因子。于是我们提出BLOS2-Notch信号是否在胎肝造血干细胞发育中起着关键作用。敲除BLOS2导致小鼠出现造血干细胞异常扩增的白血病表型。提示BLOS2-Notch信号通路参与白血病的发生。本项目拟采用免疫荧光、蛋白免疫沉淀等方法研究BLOS2通过Notch信号通路调控胎肝造血干细胞发育的分子机制。利用BLOS2敲除小鼠为白血病模型，通过RNA-Seq及ChIP-Seq筛选抑制胎肝造血干细胞恶性增殖的靶点。本立项预期的研究结果为正常胎肝造血干细胞发育和胚胎源性儿童白血病的发病机理奠定理论基础，期待为临床儿童白血病的早期诊断及治疗提供新角度。

白血病是一类发生于造血系统的恶性肿瘤，多发于儿童及青少 年，严重威胁小儿的生命和健康。儿童白血病由于起病急、病情发展迅速、 以及恶性程度高，成为儿童致死率最高的肿瘤。胚胎期胎肝造血干细胞增殖失控、分化障碍是儿童白血病，尤其是胚胎源性儿童白血病的主要致病原因。我们前期通过反向遗传学的方法筛选发现 BLOS2 在胎肝造血干细胞中特异性富集表达。机制上，我们揭示 BLOS2 蛋白可以作为 Notch 信号通路的关键性负调控因子。阐明 BLOS2-Notch 信号通路调控胎肝造血干细胞增殖与分化的分子机制。在本项目实施过程中取得的重要成果包括：（1）揭示BLOS2 调控胎肝造血干细胞自我更新和多向分化潜能的分子机制。部分数据以申请人为第一作者发表在J Mol Cell Biol 杂志，其余数据正在投稿；（2）发现 BLOS2-Notch 信号通路调控胎肝造血干细胞恶性增殖的表观遗传机制。部分数据以申请人为第一作者（含共同）发表在Cell Death Dis杂志；（3）在阐明调控造血干细胞增殖的分子的机制基础上筛选出促进造血干细胞扩增的药物。该部分数据申请发明专利1项。申请人在本项目资助下共计发表SCI论文2篇，申请人为第一（含共同）作者论文2篇，本项目为第二标注的论文2篇。申请发明专利1项。项目实施期间培养硕士研究生1名。本项目的研究结果不仅为正常胎肝造血干细胞的发育奠定分子基础，而且有利于解析胚胎源性儿童白血病相关的发病机理，为临床恶性白血病的治疗提供潜在的靶点。