Gadd45α介导的信号转导通路在子痫前期发病中的分子调控机制及实验研究

子痫前期是一种多因素诱发的妊娠期特发性疾病，循环中可溶性VEGF受体-1(sFlt-1)及可溶性Endoglin(sEng)显著升高是其全身小动脉损伤的终末环节，但其升高机制仍亟待阐明。本项目在前期工作证实生长阻滞和DNA损伤基因45α（Gadd45α）、P38MAPK、HIF-1α参与子痫前期发生的基础上，提出胎盘缺血缺氧应激-Gadd45α↑-phospho-P38MAPK↑-HIF-1α↑-sFlt-1/sEng↑这一设想通路，利用改良的Transwell小室建立胎盘原代细胞共培养模型；构建体外三维血管生成模型。通过siRNA技术及信号转导通路阻断，观察Gadd45α介导的信号转导通路对胎盘微血管内皮细胞及绒毛外滋养细胞生物学功能的影响，并检测相关分子指标，探明具体作用机制。本研究为基因治疗子痫前期提供新的理论依据；并以信号分子为靶点开发新的药物，对防治胎盘缺血性疾病亦具有应用价值。

本课题研究结果显示：Gadd45α—p38 MAPK参与子痫前期的发生，且与血循环中sFlt-1和 sEng的升高密切相关。在内皮细胞和绒毛外滋养细胞中均存在胎盘缺血缺氧应激—Gadd45α↑—phospho-p38 MAPK↑—sFlt-1, sEng↑这一级联信号通路，阐明了sFlt-1和 sEng潜在的升高机制，同时为子痫前期的病因学研究提供了新的靶点。干扰Gadd45α基因表达或阻断p38 MAPK信号通路可以促进绒毛外滋养细胞的迁移、侵袭和内皮细胞的血管形成能力，进而改善胎盘浅着床和螺旋动脉重铸异常，使得子痫前期缺血胎盘的血供得以实现胎盘血管再建。本研究为基因治疗和以信号分子为靶点开发新的药物治疗子痫前期提供了新的理论依据，对防治胎盘缺血性疾病亦具有一定应用价值。