IL-27-IL-27R异常调控所诱发的失控性炎症反应在子痫前期发病中的机制研究

The etiology and pathogenesis of PE is still unclear. Uncontrolled inflammation is important in the pathogenesis of PE. Our previous studies found that IL-27 and its receptor WSX-1 are significant higher in PE, and as we know they are the important trigger in uncontrolled inflammation. We will apply primary extravillous trophoblast（EVTs）, RUPP rats which is the classic PE rat model, expression microarray, detection of multiple protein, siRNA and Flow cytometry technology to explore whether uncontrolled inflammatory response associated with the abnormal expression of IL-27 involved in the pathogenesis of PE, and to analysis whether IL-27 though activated JAK/STAT3，PI3K/Akt and p38MAPK etc signal transduction pathways to trigger uncontrolled inflammatory response involved in the pathogenesis of PE, so as to define whether IL-27 might be a potential molecular target for the prevention, treatment and diagnosis of PE.

子痫前期（PE）的病因和发病机制至今不明。失控性炎症反应可能是PE发病的重要机制之一。作为失控性炎症反应中的重要触发者-特定的炎性因子IL-27及其受体WSX-1的表达在PE中异常增高，在我们的前期研究中已被证实。本研究拟采用原代绒毛外滋养层细胞EVTs和PE经典大鼠RUPP模型，利用表达谱芯片，多重蛋白检测技术，siRNA和流式细胞等技术，探究PE发病机制中的失控性炎症反应是否与IL-27的异常表达相关，分析IL-27是否通过激活JAK/STAT3，PI3K/Akt和p38MAPK等信号转导途径触发失控性炎症反应参与PE发病，从而明确IL-27是否可能成为PE预防和治疗的潜在分子靶点。

失控性炎症反应可能是子痫前期发病过程中的重要环节之一，但其具体机制至今未明。本课题围绕“IL-27介导失控性炎症效应参与PE发病”展开研究。1）发现PE患者胎盘样本中IL-27及其受体表达增加，炎症因子大量释放，推测IL-27可能与PE患者的失控性炎症反应有关；2）进一步在胎盘来源的组织细胞中证明IL-27的作用，成功分离培养胎盘绒毛外植体、原代人脐静脉内皮细胞，并发现IL-27可以抑制胎盘组织生长，诱导滋养细胞和人脐静脉内皮细胞产生大量炎症因子，抑制滋养细胞迁移、侵袭等生物学功能。这一结果提示，IL-27可能通过诱导滋养细胞和内皮细胞损伤，造成PE病因学说中“胎盘浅着床”和“血管重铸障碍”的发生；3）为了模拟体内胎盘局部生理环境，我们建立了滋养细胞、内皮细胞共培养体系，发现两种之间存在相互促进作用，而IL-27则破坏了这种效应，从而抑制滋养细胞侵袭功能、内皮细胞增殖；4）进一步探究IL-27抑制滋养细胞侵袭力的机制，发现IL-27主要通过激活STAT1而影响滋养细胞EMT过程，进而抑制其迁移、侵袭能力，在临床样本中也验证了这一发现，揭示IL-27可能通过激活STAT1破坏滋养细胞EMT过程而参与PE的发生；5）建立了RUPP模型模拟PE患者进行体内实验，具有高血压、低子宫血流灌注的小鼠，的确存在IL-27及其受体表达的增加，但敲除IL-27并没有缓解RUPP小鼠的高血压症状，说明IL-27可能参与了PE的发病，但不是发病的唯一因素。本课题深入探讨了IL-27在PE病理生理过程中的作用，为PE的机制研究提供了新的理论支持，为其预防和治疗提供潜在的分子靶点，完成了计划研究内容，达到预计科研目标。但PE的具体发病机制，仍有待进一步研究。