Sox13介导转录复合物调控Twist1表达并促进肝癌细胞上皮间质转化与干性的作用与机制

Mutation and aberrant expression of transcription factors from Sox family is closely related to many kinds of cancer, and Sox family play key roles in regulation of hepatocellar carcinoma(HCC) development and progression.But the function and mechanism of Sox13 in HCC is not clear. Our previous studies indicated that: the relative expression of Sox13 was significantly elevated in HCC tumor tissues and positive correlation with tumor invasiveness and metastasis. Sox13 interacted with the key epigenetic regulator UHRF1 and histone acetyltransferase p300 and upregulated the epithelial-mesenchymal transition (EMT) key regulator Twist1，and enhanced EMT and cell stemness and promoted invasion and metastasis in HCC. We put forward the hypothesis that “Sox13 transcription complex regulate the expression of Twist1 and promote HCC EMT and cell stemness”. By using the clinic tissue，mice model，molecular and cell biology tools, we will comprehensively intend to study: 1) the clinical value of the expression of Sox13 in HCC ; 2) the function of Sox13 in promotion of invasion of HCC cell line via Twist1-mediated EMT and cell stemness ; 3) the regulatory model and mechanism of Sox13 transcription complex in the expression of Twist1. Together, this study will not only clarify the molecular mechanism of gene regulation in invasion and metastasis mediated by EMT/cell stemness in HCC, but also provide a new target for the precise treatment of HCC, which has important theoretical significance.

转录因子Sox家族蛋白的突变及异常表达与多种肿瘤密切相关，并参与调控肝癌的发生发展。而其家族成员Sox13在肝癌中的功能与机制尚不明确。本项目预实验发现，Sox13在肝癌组织中高表达并与转移复发正相关。Sox13可与表观遗传调控子UHRF1及组蛋白乙酰基转移酶p300相互作用，并上调EMT关键因子Twist1的表达，增强肝癌EMT及干性，促进侵袭转移。本项目提出“Sox13介导转录复合物调控Twist1表达并促进肝癌细胞EMT和干性”假说，拟从临床组织、动物模型、分子及细胞生物学多层面研究：1）肝癌中Sox13异常表达的临床意义；2）Sox13通过Twist1介导调控EMT及细胞干性促进肝癌细胞侵袭的功能；3）Sox13介导转录复合物调控Twist1表达的具体模式与机制。综上，本项目有助于阐明肝癌中EMT/干性介导的侵袭转移的基因调控机制，为临床治疗提供新的靶点，具有重要的理论意义。

原发性肝细胞肝癌（简称肝癌）是人类常见的恶性肿瘤之一，因其恶性程度高、 预后差被称为“癌中之王”。而复发和转移是肝癌患者治疗失败和死亡的主要原因。因此，阐明肝癌复发转移的分子机制，找到有效的预后标志物和干预靶点，对于改善 HCC 患者长期生存具有重要的意义。Sox 家族成员是细胞编程的关键调控者，他们的突变和异常表达与许多肿瘤相关，参与肿瘤发生发展的各个过程。而其家族成员Sox13在肿瘤中的功能与机制尚不明确。本项目主要关注Sox13在肝癌中的作用，全面阐明Sox13对肝癌复发转移的调控作用和具体机制。.本项目首先通过临床组织水平检测发现Sox13在肝癌组织中显著高表达，并与转移、不良分化以及不良预后相关；其次，在细胞水平明确Sox13在肝癌中的促癌功能：Sox13能促进肝癌细胞的侵袭转移和EMT，提升肝癌细胞的自我更新和无限增殖能力，增强化疗药物的耐药性和致瘤能力。在分子机制探讨中，我们阐明了Sox13通过与Sox5形成异源二聚体转录激活Twist1，进而上调Twist1表达，通过Twist1介导其促进肝癌侵袭转移和EMT；以及转录调控TAZ促进肝癌细胞的干性。同时在小鼠通过皮下移植瘤模型以及有限稀释成瘤实验进一步验证Sox13对体内肝癌细胞的增殖以及致瘤能力的影响。本项目明确了Sox13在肝癌中的临床意义，阐明了Sox13对肝癌恶性表型的具体调控模式和分子机制，为肝癌的治疗提供新的靶点和新策略。.此外，鉴于Sox13在肿瘤中的作用尚未明晰，我们利用实验室已有的资源，在结直肠癌中也开展了Sox13的相关研究。我们发现Sox13能够在体内外抑制结直肠癌细胞的迁移侵袭。Sox13在结直肠癌组织中显著低表达，且与E-cadherin表达呈正相关。进一步研究发现Sox13能直接结合于E-cadherin的启动子区，通过转录调控E-cadherin的表达，抑制结肠癌细胞的迁移侵袭。该研究阐明了Sox13在结直肠癌中发挥抑癌作用的分子机制，丰富了Sox13在肿瘤中的作用，提示Sox13是结直肠癌潜在的治疗靶点。