激活肿瘤微环境中somatostatin-MAPK途径抑制晚期前列腺癌进展

前列腺癌的治疗效果取决于肿瘤细胞对于雄激素依赖性的敏感程度的变化。雄激素去势治疗暂时抑制了前列腺癌的发展，但最终由于前列腺微环境中雄激素/受体的再激活，而发展为激素去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这是导致治疗效果不良的主要原因。对于晚期前列腺癌的联合治疗策略虽然取得一定的进展，但总体效果不佳。能够抑制多种激素分泌，通过自分泌和旁分泌调节生长激素和IGF-1的生长激素抑素（somatostatin）类药物在临床已经有了一定的应用。我们拟采用体外实验方法和动物实验模型，研究生长激素抑素通过受体作用,激活MAPK调节的RKIP等途径抑制CRPC的进展。通过研究生长激素抑素对前列腺微环境中的癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的双向抑制作用，改变NF-kappaB转录因子引起的耐药性，敏化肿瘤微环境，使其在CRPC的联合治疗中发挥重要作用，为开发有效合理的治疗方案提供可靠的理论基础。

前列腺癌是发生于前列腺上皮的恶性肿瘤，在老年男性中最常见。多项研究提示慢性炎症在包括前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生和发展过程中扮演重要作用。巨噬细胞是肿瘤微环境中重要的炎症细胞，可通过多种途径调节肿瘤的发展。有研究发现巨噬细胞和肿瘤细胞间的直接交流可导致肿瘤细胞向外扩散并进入血液系统，因此巨噬细胞被认为是肿瘤微环境中的关键因素。因肿瘤细胞易发生突变，定位于肿瘤细胞的药物常导致肿瘤出现耐药性，疗效欠佳；巨噬细胞相对稳定，因此被认为是肿瘤治疗的潜在重要靶点。本课题我们主要研究了肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞对前列腺癌细胞生长、转移的影响，并评估了生长抑素类似物smsDX对前列腺癌细胞和巨噬细胞的影响。我们发现巨噬细胞在前列腺癌组织中高表达，且与核因子NF-KB表达成正比。进一步行体外实验我们发现巨噬细胞可显著促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其对前列腺癌细胞生长转移调节是通过上调NF-KB的表达实现的，而smsDX可通过下调NF-KB的表达显著抑制巨噬细胞对前列腺癌细胞生长转移的刺激作用。能量代谢是所有细胞生存的基础，研究发现前列腺癌去势治疗后癌细胞的能量代谢变化与前列腺癌疾病进展和去势治疗失败有关。为观察雄激素去势治疗后能量代谢的变化，我们模仿临床中前列腺癌的去势治疗，在雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的基础上成功构建了雄激素非依赖性细胞—LNCaP-S细胞，观察smsDX对两者细胞迁移、转移的影响，并应用双向电泳—质谱分析方法检测了他们之间蛋白表达的变化。结果发现smsDX不仅可以显著地抑制LNCaP细胞和LNCaP-S细胞的迁移能力，而且可以抑制他们的转移能力。同时我们发现在LNCaP细胞用无血清培养基培养28-33代转为LNCaP-S细胞后，有56种蛋白的表达发生显著变化；经 smsDX处理3天后，LNCaP细胞中有104种蛋白的表达发生显著变化，而LNCaP-S细胞中也有86种蛋白表达显著改变，更为有趣的是这些蛋白大多与前列腺癌细胞能力代谢和线粒体功能变化有关。smsDX可以改变LNCaP-S细胞中与能量代谢相关的部分蛋白的表达，上述发现为smsDX作为治疗晚期前列腺癌的药物提供了潜在理论基础。我们进一步在肾肿瘤中延伸我们的研究，结果发现辛伐他汀、二甲双胍等药物，可以通过调节脂质、糖类代谢，诱导肾细胞癌的凋亡，抑制肾细胞癌的增殖转移，从而发挥抗肾细胞癌的作用